Bài giảng Dị ứng thuốc - Trần Ngọc Ánh

DỊ ỨNG THUỐCTS.BS.Trần Ngọc ÁnhMục tiêuBiết được các phân loại dị ứng thuốc theo miễn dịch.Mô tả được những dạng lâm sàng của dị ứng da do thuốc.Nêu được hai yếu tố chính để chẩn đoán dị ứng thuốc.Trình bày được cách xử trí khi dị ứng da do thuốc.I. ĐẠI CƯƠNGTên gọi: toxidermie: Nhiễm độc dị ứng thuốc, dị ứng da do thuốc, dị ứng thuốc, phản ứng thuốc.Tình hình: Chiếm 2 –3% số bệnh nhân điều trị nội trú. Phần lớn: nhẹ. Một số trường hợp nặng đe dọa tính mạng .Dị ứng thuốc gây nên do dùng thuốc đường toàn thân hay tại chỗ.I. ĐẠI CƯƠNGCác biểu hiện lâm sàng: rất đa dạng và gây tổn thương nhiều cơ quan, phủ tạng, đặc biệt ở da và niêm mạc.Để chẩn đoán dị ứng thuốc cần xác định các yếu tố sau: Đã dùng một loại thuốc trước đó ít nhất một lần hoặc thuốc cùng nhóm.I. ĐẠI CƯƠNGCác thuốc nói chung đều có thể gây dị ứng nhưng theo một số tác giả, những thuốc gây dị ứng nhiều gồm: 1) Huyết thanh, hormon, vaccin, tinh chất cơ quan2) Các loại kháng sinh: penicilline, Streptomycin, Tetracycline,3) Sulfamide chống nhiễm khuẩn, Sulfamide lợi tiểu, Sulfamide trị tiểu đường.4) Các thuốc kháng lao: PAS, rifampicin.5) Thuốc tê: procain6) Thuốc giảm đau, hạ sốt: salicylic (aspirin), các dẫn chất phenobarbital7) Thuốc chữa sốt rét: quinin.8) Thuốc an thần kinh: barbituric, tegretol, chopromazin9) Iodur và các thuốc cản quang có iod.10) Các kim loại nặng: Vàng, kẽm, thuỷ ngân,I. ĐẠI CƯƠNGSau khi dùng thuốc thấy những triệu chứng sau xuất hiện : Ngứa da nhất là lòng bàn tay, bàn chân, niêm mạc. Sốt. Phát ban nhất là ban sởi hay sẩn phù như mề đay. Hồng ban, ngứa, mụn nước liti. Điểm hay vết xuất huyết dưới da, niêm mạc.II. PHÂN LOẠI: theo cơ chế bệnh sinhType I: Phản ứng miễn dịch kiểu trung gian IgE:Thường do thuốc (dị ứng nguyên) dùng đường tiêm (IM, IV)Thời gian xảy ra đột ngột khi đang tiêm, vừa dừng mũi tiêm hay trong vòng vài phút.Biểu hiện: Mề đay, phù mạch ở da, niêm mạc và các cơ quan khác “Cơn hen thuốc” co thắt phế quản, khó thở. Nặng hơn là choáng phản vệ với tụt huyết áp, da lạnh tái, vã mồ hôi, tim nhanh nhỏ, co thắt phế quản, nghẹt thở, ngất, hôn mêcó thể tử vong.II. PHÂN LOẠIType I: Phản ứng miễn dịch kiểu trung gian IgE:Cơ chế: người đã có mẫn cảm với kháng nguyên hình thành IgE cố định trên mastocytes và basophils. Khi kháng nguyên vào lần hai xảy ra pứ kết hợp kháng nguyên – kháng thể làm vỡ tế bào mast giải phóng histamin và một số hoá chất trung gian như acetylcholin, serotonin, bradikinin,mà bệnh cảnh chủ yếu là tự nhiễm độc histamin.Thường do các thuốc tiêm như penicilline, streptomycin, huyết thanh dị loại,II. PHÂN LOẠI2) Type II: Phản ứng độc tế bào.Thuốc hoặc chất hóa giáng của thuốc (kháng nguyên) kết hợp với kháng thể độc tế bào (cytotoxic antibody)  tiêu huỷ tế bào như tiểu cầu  gây xuất huyết, hạ tiểu cầu, hạ bạch cầu.Các thuốc thường gây loại này là penicilline, cephalosporine, sulfonamide, quinine, chlorpromazine,II. PHÂN LOẠI3) Type III: Bệnh huyết thanh, viêm mao mạch do thuốc:Cơ chế:IgG hoặc ít hơn là IgM được hình thành chống lại thuốc với sự tham gia hoạt hoá của bổ thể. Phức hợp miễn dịch lắng đọng ở thành mạch máu nhỏ gây viêm mao mạch. Nội mạc mạch máu tổn thương gây kết dính tiểu cầu làm tắc nghẽn, thiếu máu, hoại tử tổ chức.Thường xảy ra 5 –7 ngày sau khi dùng thuốc (sulfamide, penicilline, streptomycin,)II. PHÂN LOẠI3) Type III: Bệnh huyết thanh, viêm mao mạch do thuốc:Biểu hiện lâm sàng: Viêm mao mạch Mề đay Viêm khớp, viêm thận, viêm phế nang Thiếu máu tán huyết, mất bạch cầu hạt Viêm đa dây thần kinh Viêm cơ tim Sốt nổi ban II. PHÂN LOẠI4) Type IV: Phản ứng ngoại ban dạng sởi (mobiliform) Phản ứng miễn dịch trung gian tế bào, kiểu quá cảm trì hoãn. Các lympho bào mẫn cảm phản ứng với thuốc giải phóng ra các cytokines gây nên một đáp ứng viêm da. Lâm sàng: viêm da tiếp xúc, ban đỏ nhiễm sắc cố định.II. PHÂN LOẠI5) Phân loại các hình thái lâm sàng dị ứng thuốc theo cơ chế phản ứng miễn dịch: Phản ứng ngọai ban (exanthematous): type III, IV Ban mề đay, phù mạch: type I, III Hồng ban sắc tố cố định: type III, IV Viêm mạch: type III Hội chứng Stevens –Johnson: type III, IV Phản ứng quang dị ứng (photoallergic): type IVIII. PHÂN BIỆT DỊ ỨNG THUỐC VỚI CÁC PHÁT BAN DO THUỐC KHÔNG DO CƠ CHẾ MIỄN DỊCH:Đặc ứng (idiosyncrasy): phản ứng khi dùng thuốc (dù với liều nhỏ) xảy ra do thiếu men do di truyền.Nhiễm độc do dùng thuốc lâu dài gây tích lũy thuốc như một số thuốc có chứa Hg, arsen, vàng,   Ví dụ: nhiễm arsenic mãn tính có trong một số thuốc trị hen, vảy nến. Da có những đốm tăng sắc tố và những dát giảm sắc tố rải rác như hạt mưa rơi. Dày sừng lòng bàn tay, lòng bàn chân.Trạng thái không dung nạp: phản ứng bất thường khi dùng thuốc, có tính chất cá thể.Kích ứng với thuốc bôi tại chỗ.Hiện tượng Herxheimer: xảy ra khi điều trị đặc hiệu bệnh (giang mai, thương hàn), bệnh nặng gây sốt cao, tổn thương da nặng hơnCác tác giả cho rằng đây là một hiện tượng “dạng phản vệ” do vi khuẩn bị tiêu diệt giải phóng độc tố .III. PHÂN BIỆT DỊ ỨNG THUỐC VỚI CÁC PHÁT BAN DO THUỐC KHÔNG DO CƠ CHẾ MIỄN DỊCH:III. PHÂN BIỆT DỊ ỨNG THUỐC VỚI CÁC PHÁT BAN DO THUỐC KHÔNG DO CƠ CHẾ MIỄN DỊCH:Giải phóng histamin do một số thuốc như quinin, tetracycline,   tác động lên các cơ quan.Tác dụng phụ của thuốc:Sử dụng corticoid tại chỗ hay toàn thân kéo dài có thể gây những triệu chứng trên da như teo da, rạn da, giãn mạch, giảm sắc tố, mụn trứng cá, ban xuất huyếtMột số thuốc như vitamin B12, INH, ..cũng có thể gây mụn trứng cá.IV. CÁC BIỂU HIỆN LÂM SÀNG1. Nhiễm độc da dị ứng thuốc loại hình chậm 2. Ban mề đay cấp và phù Quinke 3. Hội chứng Stevens – Johnson 4. Thay đổi sắc tố da 5. Hội chứng Lyell6. Hồng ban đa dạng7. Hồng ban sắc tố cố định tái phát 8. Đỏ da toàn thân 9. Hồng ban nút 10. Phát ban nhạy cảm ánh sáng11. Ban xuất huyết12. Vài phát ban đặc biệt IV.1. Nhiễm độc da dị ứng thuốc loại hình chậmHay gặp nhất trên lâm sàng.Tiền sử sử dụng thuốcTổn thương da: Hồng ban, hồng ban dạng sởi, đỏ tươi hoặc đỏ sẫm, rải rác hay toàn thân. Hồng ban, mụn nước, bóng nước, loét. trợt, mài Hồng ban tróc vảy, ngứa, sẩn. Mề đay. Ban xuất huyết ở da. Phù mặt: mí mắt, môi, phù tay chân, toàn thân.NgứaLoét trợt niêm mạc: miệng, sinh dục, mắt, mũi, hầu, họng IV.1. Nhiễm độc da dị ứng thuốc loại hình chậmNhiều mức độ: Nhẹ: những mảng hồng ban, mụn nứơc nhỏ li ti như chàm Trung bình: hồng ban, mụn nước to, bóng nước, loét.trợt, đóng mài Nặng: thêm ban xuất huyết, dấu hiệu Nikolsky (+), tổn thương niêm mạc. Kèm tổn thương nội tạng như tuần hoàn, thận.IV.2. Ban mề đay cấp và phù QuinkeHay gặp, ít nguy hiểm trừ khi phù thanh quản gây suy hô hấp cấp.Chẩn đoán:Tiền sử đang dùng thuốc: đường uống, tiêm, bôi hay mới dùng được vài ngàyXuất hiện đột ngột, biến đi nhanh chóng, có tính nhất thời.Khu trú hay rải rác toàn thân: nhiều sẩn phù, sẩn liên kết nhau thành mảng ngoằn ngoèo hình bản đồ. Ngứa dữ dội. Có thể có khó thở, đau bụng, tiêu chảy.Thuốc gây mề đay: kháng sinh, hạ sốt, giảm đau.Ban mề đay cấpIV.3. Thay đổi sắc tố da Thuốc làm thay đổi sắc tố da, thường là tăng sắc tố do những cơ chế: Kích hoạt hắc tố bàoSự lắng đọng thuốc ở da của một số kim loại nặng: vàng, thuỷ ngân..Tăng nhạy cảm với ánh sáng. Ví dụ: Thuốc kháng sốt rét làm da vàng hay xám. Thạch tín làm tăng sắc tố da lan toả. Zidovudin làm tăng sắc tố da và móng.IV.4. Hội chứng Stevens – Johnson Diễn tiến cấp tính, nặngTổn thương là bóng nước tập trung ở các hốc tự nhiên (mắt, miệng, sinh dục).Da: hồng ban đa dạngNội tạng: viêm phổi, viêm gan, thậnToàn trạng: sốt cao, suy kiệt, nhiễm độc.Tiên lượng nặng Hội chứng Stevens - JohnsonIV.5. Hội chứng LyellHội chứng Lyell là tập hợp những triệu chứng da và nội tạng rất nặng.Căn nguyên: Do thuốc chiếm 77%, tự phát 23%Thuốc: kháng viêm không steroid 43%, sulfamid 25%, thuốc chống co giật 10%,thuốc khác 4% (kháng herpes, kháng lao, hydantoin, halloperidol,)Bệnh thường xuất hiện ở người đang khoẻ mạnh, sau khi dùng các thuốc trên trên từ 10 –30 ngày, sớm nhất là 1 ngày, trung bình 14 ngày, có trường hợp tới 45 ngàyPhần lớn gặp ở người dùng trên 1 loại thuốc, có khi tới 4 –5 loạiIV.5. Hội chứng LyellLâm sàngNữ gấp đôi namBệnh tiến triển cấp tính trong một vài giờ, có khi đột ngột sốt cao, rét run, đánh trống ngực, suy nhược, nhức đầu, mất ngủ, đau miệng, ăn không ngon, đau và nhược cơ.Trường hợp nhẹ có khả năng tiến triển thành nặng sau 2 –3 ngày, đôi khi bán hôn mê, bệnh nhân sốt cao liên tục 39 – 40oCIV.5. Hội chứng LyellTổn thương da: Dát đỏ giống ban sởi hoặc hồng ban lan toả, hồng ban đa dạng, bóng nước lớn, trợt. Các tổn thương da nhanh chóng lan rộng , đỏ sẫm, trợt da, đau rát. Dấu Nikolsky (+)Tổn thương niêm mạc: Viêm giác mạc, viêm giác mạc mủ, loét giác mạc, sưng phù mí mắt, sợ ánh sáng Viêm, trợt, loét niêm mạc miệng, hầu họng Trợt loét niêm mạc thực quản, dạ dày, tá tràng, ruột; viêm loét âm hộ, âm đạo.IV.5. Hội chứng LyellDấu hiệu toàn thân: Sốt 39 – 40oC Mệt mỏi, hôn mê Xuất huyết tiêu hoá Viêm phổi, viêm phế quản, phù phổi Viêm cầu thận (tăng creatinin) Viêm gan (tăng transaminase) Máu: giảm bạch cầu, tiểu cầu Viêm tuỵ, Rối loạn nước điện giải.Bệnh nhân dễ tử vong nếu không được điều trị kịp thời và đúng cách.Tử vong do nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng phổi, rối loạn nước điện giải, xuất huyết dạ dày ruột, dinh dưỡng kém.Hội chứng LyellIV.6. Hồng ban đa dạngCăn nguyên: HBĐD là một hội chứng phức tạp do nhiều nguyên nhân Thuốc: hạ sốt, thuốc ngủ, trợ tim, thuỷ ngân, penicillin, sulphamid, tiêm chủng BCG, thủy đậu, bại liệt Bệnh nhiễm khuẩn: bạch hầu, viêm phổi, thương hàn Nhiễm siêu vi, nhiễm nấm, ký sinh trùng Bệnh tạo keo: lupus đỏCơ chế sinh bệnh: Cơ chế cảm ứng của cơ thể đặc biệt là thành mạch nhỏ với kháng nguyên hoặc độc chất, siêu vi, vi khuẩn và các sản phẩm của chúng.IV.6. Hồng ban đa dạngLâm sàng: Nhiều thương tổn ở da: dát, sẩn cục, mụn nước, bóng nước, sắp xếp nhiều hình dạng như hình nhẫn, hình vòng cung, hình bia bắn Nếu kéo dài có thể có chấm xuất huyết, ban mề đay xếp đối xứng Vị trí: mặt, cổ, cẳng tay, cẳng chân, mu bàn tay, bàn chân. Thương tổn thường hình bia bắn ở mặt duỗi, phát từng đợt và lan dầnIV.6. Hồng ban đa dạngThể dát sẩn: Những dát giới hạn rõ, xung quanh có sẩn phù hoặc sẩn chắc, đầu tù, khuynh hướng lan ra ngoại vi và liên kết thành mảng, nhiều vòng cung, màu xanh xám, hơi vàng, hơi đỏ, liên kết thành hình nhẫn, hình bia, trung tâm màu sáng. Tiến triển 1- 5 tuần, giai đọan cuối có khi có bong vảy.IV.6. Hồng ban đa dạngThể mụn nước bóng nước: Các mụn nước cụm lại, liên kết nhau thành bóng nước. Điển hình là bóng nước có hoại tử ở giữa  một vòng mụn nước nhỏ, ngoài rìa là một vòng hồng ban tạo thành hình bia bắn. Nếu tiến triển nặng thể bóng nước chuyển thành hội chứng Stevens- Johnson Vị trí: khu trú đặc biệt lòng bàn tay, lòng bàn chân, có thể ở niêm mạc miệng, sinh dục. Triệu chứng cơ năng: đôi khi ngứa nhẹ Nội tạng: máu tăng bạch cầu ái toan Tiến triển từng đợt liên tiếp 2-8 tuần. Ngày càng nặng dần.Hồng ban đa dạngIV.7. Hồng ban sắc tố cố định tái phát Một phản ứng da do thuốc ( dị ứng thuốc), thường là thuốc uốngĐặc điểm: Tổn thương hồng ban hình tròn, bầu dục, nề, có khi nổi bóng nước, trợt, nhiễm sắc ở giai đoạn thoái lui, Tái phát sau những lần dùng thuốc, cố định ở một số vị trí, màu đỏ, đỏ sẫm, tím. Khi khỏi để lại dát màu thâm, nâu, tím đen do nhiễm sắc tố sau viêm, tồn tại vài tháng đến vài năm.Số lượng thường ít, vài đám,ít khi gặp nhiều tổn thương hay đám lớn 10- 20 cm đường kính.Trợt ở miệng và sinh dục gây đauIV.7. Hồng ban sắc tố cố định tái phát Sau uống thuốc 30 phút đến 8 giờ sẽ xuất hiện tổn thương, kéo dài nếu tiếp tục dùng thuốc. Sau khi dừng thuốc vài ngày đến vài tuần thì tổn thương biến mất. Càng tái phát nhiều lần tổn thương càng sậm màu lâu.Căn nguyên: Các thuốc thường là phenolphtalein, kháng sinh như tetracycline, minocycline, sulfonamides,, các thuốc kháng viêm salicylates, non- steroids, phenylbutazol, thuốc ngủ barbituric, thuốc tránh thai, quinin Thức ăn: các loại đậu Chất màu thực phẩmIV.7. Hồng ban sắc tố cố định tái phátCơ chế bệnh sinh: Mẫn cảm loại đặc biệt, không có vai trò của thể dịch Tái phát khi bệnh nhân dùng lại thuốc đã dùng hoặc có công thức hoá học tương tự. Tổn thương tái phát bao giờ cũng xuất hiện ở vị trí trước đó đã bị.IV.8. Đỏ da toàn thânĐỏ da tróc vảy toàn thân, rất ngứa, thường kèm ớn lạnh, dễ nhiễm trùng thứ phát. Có hai thể: Đỏ da toàn thân thể khô: đỏ, bong vảy, da khô. Đỏ da toàn thân thể ướt: đỏ, phù nề, nứt da, chảy nước kẽ, trợt, tiết dịch.Thuốc thường gây bệnh là: sulfamides, kháng sốt rét, barbituriques.IV.9. Hồng ban nút Có 3 giai đoạn: Giai đoạn tiền triệu: kéo dài 3-6 ngày với biểu hiện: sốt, đau khớp, đau bụng, nhiễm trùng mũi, họng. Giai đoạn toàn phát: nốt đỏ ở cẳng tay, đùi, cẳng chân. Số lượng ít 3 –6 nốt, thường ở hai bên. Giai đoạn lui bệnh: tự nhiên và nhanh khi nghỉ ngơi hay điều trị triệu chứng.Do nhiều loại thuốc: giảm đau, kháng viêm, kháng sinh,IV.10.Phát ban nhạy cảm ánh sáng Phototoxic: phát ban sau 2-6 giờ tiếp xúc ánh nắng, liên quan liều	Thuốc tetra, doxy,methotrexate, psoralenPhotoallergic: phát ban trong vòng 24-48g sau tiếp xúc ánh sáng, không liên quan liều	Thuốc: kháng viêm không steroid, thiazide, griseofulvine,IV.11.Ban xuất huyết Dạng điểm, mảng, bóng nước, xuất huyết, loétTổn thương cơ quan: mắt, não, thận,Thuốc: kháng sinh, furosemmide, phenyltoin,IV.12. Vài phát ban đặc biệtBan Brôm: Thuốc ho, an thần, giảm ngứa. Biểu hiện lâm sàng: hồng ban, mề đay, mụn trứng cá, mụn mủ, mảng sùi, loét, mài, mùi hôi. Đặc biệt có những nốt tím như u bạch huyết ác tính hay mảng viêm dày như nấm sâu.Ban Iod: Thuốc bướu cổ, thuốc cản quang, hen suyễn Ngoài da thường gặp ở vị trí phơi bày ánh sáng Tổn thương là mụn trứng cá, mụn mủ nang lông, bóng nước, nốt sùi, ban xuất huyết, hồng ban đa dạng IV.12. Vài phát ban đặc biệtNhiễm Arsenic: Trong thuốc điều tri hen, vảy nến Cấp tính: do tăng nhạy cảm. Triệu chứng toàn thân nặng: sốt, đau bụng, tiêu chảy, phù mi mắt, bàn tay, bàn chân. Da: sẩn, hồng ban, mụn mủ, bóng nước. Mãn tính: do tích luỹ thuốc lâu ngày. Tổn thương da vĩnh viễn dù ngưng thuốc: da có những đốm tăng sắc tố và những dát giảm sắc tố rải rác như hạt mưa rơi. Dày sừng lòng bàn tay, lòng bàn chân. Có thể phát triển ung thư tế bào gai hay ung thư tế bào đáy trên những cục sừng.V. DIỄN TIẾN VÀ DỰ HẬUKhi được chẩn đoán và điều trị đúng dự hậu thường tốt trừ hội chứng Lyell ( LY THƯỢNG BÌ HOẠI TỬ TỐI CẤP = TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS = TEN )VI. ĐIỀU TRỊNgừng ngay thuốc nghi ngờ gây dị ứng.Càng dùng ít thuốc càng tốt.Xử trí theo thể lâm sàng Thể nhẹ: hồng ban khu trú, mề đay chỉ cần thoa bột tan. Nếu lan rộng dùng kháng histamin và vitamin C liều cao Phù Quincke, phù thanh quản, đau bụng, nôn, tiêu chảy: có chỉ định dùng kháng histamin tổng hợp, và corticoid liều trung bình.VI. ĐIỀU TRỊThể bóng nước, bóng nước xuất huyết, hội chứng Stevens Johnson, hồng ban đa dạng với biểu hiện da đa dạng, rầm rộ: Điều trị thuốc kèm chế độ chăm sóc hộ lý chu đáo Thoa bột talc. Chăm sóc kỹ các hốc tự nhiên. Nếu dính mi mắt: tách mi, nhỏ nước muối sinh lý. Lau rửa miệng, hậu môn, chấm thuốc màu. Chế độ ăn lỏng, nhiều đạm, bù nước, điện giải. Corticoid 1,5-2 mg/kg/ngày, tuỳ thể. Cho kháng sinh trừ nhóm đã dùng để chống nhiễm khuẩn, vitamin C liều cao.VI. ĐIỀU TRỊ Thể Lyell: cũng dùng phác đồ trên nhưng liều corticoid cao hơn: 2-3 mg/kg/ngày. Thể đỏ da toàn thân: xoa bột talc, corticoid, kháng sinh.VII. PHÒNG BỆNHDùng thuốc đúng chỉ địnhChỉ dùng thuốc khi cần thiếtTheo dõi các phản ứng khi sử dụng thuốc.TÀI LIỆU THAM KHẢOBộ môn Da Liễu, Học viện Quân Y (2001), Dị ứng thuốc, Gíao trình Bệnh da và Hoa liễu, 210 - 223.Fitz Patrick’s: Dermatology in General Medicine 2010, p. 1633 –39.PhạmThị Tiếng: Trúng độc da do thuốc, Bài giảng bệnh da liễu 2002, 309 –322.