Bài giảng Dược liệu học - Nguyễn ngọc quỳnh

DƯỢC LIỆU HỌCCHƯƠNG TRÌNH ĐẠI HỌC – DƯỢC LIỆU 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠNguyễn Ngọc QuỳnhNội dungNăm thứ 1: Nhận thức dược liệuNăm thứ 3: Dược liệu 2Năm thứ 4: Dược liệu 3Năm thứ 5: Dược liệu 4 (Phương pháp nghiên cứu dược liệu)Năm thứ 1: Nhận thức dược liệuMục tiêu:Nhận thức và thuộc tên khoa học được khoảng 100 dược liệu2. Năm thứ 3: Dược liệu 2Nhận biết được một số nhóm hợp chất tự nhiên (CH, Saponin, flavonoid, glycosid tim, anthraquinon)Biết cách chiết xuất các nhóm hợp chất trênBiết các phương pháp phân lập và định lượng các nhóm hợp chất trên3. Năm thứ 4: Dược liệu 3Nhận biết được một số nhóm hợp chất tự nhiên (alkaloid, tinh dầu, động vật làm thuốc, chất nhựa, chất béo)Biết cách chiết xuất các nhóm hợp chất trênBiết các phương pháp phân lập và định lượng các nhóm hợp chất trênMỗi sinh viên nộp một bài báo cáo sau mỗi buổi báo cáoThi thực hành tại PTNChuẩn bị: khăn, pank (giống cây nhíp lớn)HÌNH THỨC LƯỢNG GIÁLý thuyếtThi trắc nghiệm và điền khuyết (khoảng 100 câu)Thực hànhMỗi nhóm thực tập khoảng 40 sinh viênMỗi tiểu nhóm nhóm nhỏ khoảng 3-4 sinh viênSinh viên chuẩn bài trước khi thực tập (thảo luận trước khi thực hành) mỗi lần thảo luận được cộng điểm vào điểm thi Lượng giá lý thuyếtĐiểm chuyên cần10* 110Kiểm tra giữa kỳ10*2Thi10*3STT1Lần phát biểuĐiểm cộngPHÁT BIỂUMỗi lần phát biểu 1đ =10(PB+LTTT)/2*33ĐIỂM THI LT THỰC TẬP104ĐIỂM THI THỰC TẬP10*7Tổng cộng104. Năm thứ 5: Dược liệu 4 Seminar Sắc kýPhân lập nhóm hợp chất tự nhiênLàm tiểu luận (xây dựng tiêu chuẩn dược liệu) Sinh viên được giao 1 dược liệu cụ thể Tìm tài liệu tổng quan về dược liệu nhận đượcĐịnh danh dược liệuPhân tích sơ bộ thành phần hóa thực vật dược liệuSắc ký nhóm hợp chất tự nhiên từ dược liệu nhận đượcQUY ĐỊNH VỀ THỰC TẬPNội quy thực tậpYêu cầu cao nhất : An toàn Phải đeo kính bảo vệ mắt. Phải mặc áo blouse + cột tóc gọn gàng. Không tự ý thay đổi quy trình thực tập. Không tự ý sử dụng lửa trần trong phòng thực tập.Phải dùng kẹp khi sử dụng bếp, bản mỏng. Không cho nước vào acid: Chú ý khi rửa dụng cụ !!! 90% tai nạn về mắt trong phòng thí nghiệm : 	Do cho nước vào acid / kiềm. Thời điểm dễ xảy ra tai nạn nhất : 	Lúc rửa dụng cụ (ống nghiệm !!!)Bắt buộc phải có : Kẹp y tế dài ≥ 20 cmNhãn trắng : Ghi bút chì, có thể tẩy xóaKhông ghi bằng bút bi, bút màumảnh giấy lọc,ghi bút chìKhông tự ý điều chỉnh bếp cách thủy(đã Set up : Delay = 0; Hold = ∞)DELAYHOLDQuy định về thực tập bùĐiều kiện: Có lý do chính đáng. Có xin phép trước và được giáo viên đồng ý. Có phiếu cho phép thực tập bù.Yêu cầu: Thực tập bù trong vòng đó (khi lớp D4 hay CT3 còn đang thực tập bài này)Lưu ý : Bộ môn có quyền từ chối không cho thực tập bù, nếu điều kiện thực tế không cho phép. Không thực tập đủ 100% bài thực tập = Cấm thi.Chuẩn bị nội dung thực tậpSinh viên phải chuẩn bị trước nội dung thực tập Phải đọc trước phần lý thuyết (tối thiểu: Phần cơ sở lý thuyết, trong tài liệu thực tập). Phải có sơ đồ làm việc (Sơ đồ định tính, định lượng)√√√???nhũ !!!(alk. base)(alk. base)(alk. SO4)Báo cáo thực tậpBáo cáo từng sinh viên riên biệt theo mẫu quy định. ngắn gọn kết quả thực tập.nộp báo cáo đúng quy định vào buổi thực tập tiếp theo.BÀI MỞ ĐẦUMỤC TIÊUBiết được tổng quan về quá trình phát triển của ngành dược liệu Biết được các phương pháp thu hái chế biến và bảo quản dược liệuBiết được các phương pháp phân lập và định lượng các nhóm hợp chất tự nhiênNỘI DUNGĐịnh nghĩa dược liệu họcLịch sử phát triển của dược liệu họcThuốc có nguồn gốc tự nhiên trong chăm sóc sức khỏeThu hái dược liệuỔn định dược liệuChế biến dược liệuCác phương pháp sắc ký, ứng dụng trong NC dược liệuCác phương pháp quang phổ để xác định cấu trúc dược liệuĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU CỦA DƯỢC LIỆU HỌCĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨUHương LiệuMỹ PhẩmNguyên liệu làm thuốcCây,nấm độc, dị ứngDiệt côn trùngVô CơSinh HọcĐộng vậtThực vậtVi sinh vậtDược liệu học là môn khoa học nghiên cứu về các nguyên liệu làm thuốc có nguồn gốc tự nhiênDược liệu học là môn khoa học nghiên cứu về các nguyên liệu làm thuốc có nguồn gốc sinh họcĐịnh nghĩaCây thuốc (con thuốc)Cây (con) dùng với mục đích y họcDược liệuPhần của cây thuốc (bộ phận, tòan cây) dùng làm thuốcSản phẩm tiết, chiếtChất tinh khiết,Ranh giới giữa cây thuốc và các lọai cây khácCây độc Cây lương thực, thực phẩm, gia vị.Cây công nghiệp, cây cảnh..Cây thuốc (con thuốc)Cây (con) dùng với mục đích y họcDược liệuPhần của cây thuốc (bộ phận, tòan cây) dùng làm thuốcSản phẩm tiết, chiếtChất tinh khiếtRanh giới giữa cây thuốc và các lọai cây khácCây độc Cây lương thực, thực phẩm, gia vị.Cây công nghiệp, cây cảnh..Một số quan điểmCây thuốc (con thuốc)Cây (con) dùng với mục đích y họcDược liệuPhần của cây thuốc (bộ phận, tòan cây) dùng làm thuốcSản phẩm tiết, chiếtChất tinh khiếtCác lĩnh vực nghiên cứu của dược liệuTạo nguồn nguyên liệu làm thuốcKiểm nghiệm và tiêu chuẩn hóaChiết xuất các hoạt chất từ dược liệuNghiên cứu thuốc mớiTạo nguồn nguyên liệu làm thuốcKiểm nghiệm và tiêu chuẩn hóaChiết xuất các hoạt chất từ dược liệuLịch sử phát triển của dược liệu họcNguồn gốc “Cổ xưa như lịch sử loài người”Cách thức thu thập kinh nghiệmCách thức lưu truyền và giữ kinh nghiệmSự phát triển và chuyên môn hóaCÁC NỀN Y HỌC CỔNền y học Assyria – BabilonNền y học Ai CậpNền y học Ấn ĐộNền y học Trung HoaNền y học Hy LạpNền y học La MãNền y học Khác1.1. Nền Y học Assyria - BabilonSumarian – kiến thức về chữa bệnh ( 3500 TCN)250 loài TV và 150 khoáng vậtThuốc uống, đắp, thụt tháo.1.2.Y học Ai cập3000 – 2500 TcnParyrusThuật xác ướp700 phương thuốcPhép phù thủy và ma thuậtImhotep (2667-2648 Tcn)3. Y Ấn độAyurveda: khoa học sự sống (4000 – 1000 Tcn)Có ảnh hưởng lớn tới nhiều nền văn minhThuật dưỡng sinh, phép dưỡng sinhCharaka (200 Scn): 500 phương thuốcSusruta (400 Scn): 750 cây thuốc.4. Y học Trung hoaHoàng đế (2637 Tcn) – cha đẻ Y học cổ truyền TQ- Nội KinhThần nông (2700 Tcn)Bản thảoTrương Trọng Cảnh142 -220 Thương hàn luận (Thượng, trung, hạ)Dựa trên cơ sở âm, dươngLý Thời Trân1518-1593Bản thảo cương mục, mô tả cách sử dụng, cách trồng, cách chế biến5. Y học HylapHyporate 460 TcnSử dung trên 200 cây thuốc Ảnh hưởng lớn tới Y học phương tâyGiai đoạn chủ yếu của thầy phù thủyChẩn đoán bệnh dựa trên lâm sàngLời thề HyporateAristoteles (384 – 322 tcn)Triết gia (nhà luận lý học), Suy nghĩ, trãi nghiệm đến tư duy trù tượng nhà tự nhiên học (vật lý học và sinh học)Lịch sử động vậtTheophrastusHọc trò Aristotele (372-287 Tcn)Nhà tự nhiên họcNguồn gốc của thực vật6. Y học La mãThừa hưởng thành tựu y học HylapLà nguồn gốc của y học phương tâySuy vong 476 scnLà một nhà y học của quân độiQuyển De Materia Medica có 600 loài cây thuốcLà tác giả nổi tiếng trong lĩnh vực dược liệu Có ảnh hưởng lớn tới Y học phương tâyDioscorides (40-90 Scn)Quan niệm chữa bệnh mớiPhương pháp bào chếCó ảnh hưởng lớn tới y học phương tâyGalien 129-1991.7. Sự phát triển của y học phương tâyPhát triển từ y học Hylap và La mãBắt đầu từ năm 476Các giai đoạnThời trung cổThời phục hưngThời cận đạiThời hiện đạiSự phát triển của Y học phương tâyThời Trung cổẢnh hưởng của giáo hộiY học không phát triểnCác hiệu thuốc thế kỷ 7-8Avixen (Avicenne), 980-1036 là nhà khoa học Ả Rập lớn cuối cùng, nghiên cứu triết học, toán, thiên văn, y học, giả kim thuật, nhưng hoạt động nhiều trong lĩnh vực y học , nghiên cứu về chất vô cơ và hữu cơ.Thời Phục Hưng (1300 – 1650)Thuật giả kimKhoa học phát triển, y học phát triểnParacelsus (1490 – 1541)Bệnh do sự đảo lộn cân bằng của những chất dịch trong cơ thểBệnh liên quan với điều kiện làm việc xung quanhSử dụng độc vịSự phát triển của Y học phương tây thời cận ĐạiKỷ ánh sáng ( 1650 – 1750)1700 Dale tách ngành dược ra khỏi ngành yVườn cây thuốcKhoa học phát triểnThực vật học, hóa họcHóa học ra đời tách khỏi dược liệu học (1842)Carolus Linnaeus (1707-1778): danh pháp cho động vật và thực vậtKarl Winhelm Scheele – Các acid thực vật cuối thế kỷ 18Friederich Seturner – chiết morphin từ thuốc phiệnSchleiden: tầm quan trọng của khảo sát mô học (1857)Eijkman: vitamin (1896)vitamin (1896)John Albel: chiết được epinephrin, nội tiết tố (1897)1.8. Y học cổ truyền Việt NamViệt Nam có nền y học lâu đời và khá phát triểnThần nông là vị thần của nền văn minh lúa nướcThời Hồng bàngBiết nhuộm răngĂn trầuBiết uống chè, dễ tiêuBiết dùng gừng, hành, tỏi để phòng bệnhBiết nấu rượuThời An Dương Vương (257-179tcn)Biết chế tên độcNhà LýLập Ty Thái yTrao đổi dược liệu và giao lưu với Tống Huy TôngNhà trầnViện thái yTổ chức thu hái và trồng thuốc nam chuẩn bị kháng chiến chống nhà NguyênNhà LêViện thái y và Tế sanh đườngKhuyến khích phát triển dược liệuTừ Đạo Hạnh – Đời lýPhạm Công Bân (1293-1331)Tuê Tĩnh ( Nguyễn Bá Tĩnh) (1330 -?)Chu Văn An - Đời Trần (1391): tổng kết 700 phương thuốcHoàn Đôn Hòa (thế kỷ 16) :Hoạt Nhân toát yếuHải Thượng Lãn Ông (1720-1791)Tuệ Tĩnh (1330 -?)Nam dược trị nam nhânTrước tác còn lạiHồng nghĩa giác tự y thưNam dược thần hiệuThập tam phương gia giảmThương hàn tam thập thất trùng phápHải Thượng Lãn ÔngHải Thượng y tôn tâm lĩnhY học thời Pháp thuộcTổ chức y tế theo lối tây yHạn chế động yĐinh Văn Nho và Phạm văn Thái “ Trung Việt dược tính hợp biên”Phó Đức Thành “ Việt Nam dược học”Y học cổ truyền sau năm 1945Chính sáchKết hợp Đông và Tây yCó nhiều chính sách phát triển về dược liệuLập các cơ quan nghiên cứu đông y và dược liệuSáchNhững cây thuốc và vị thuốc Việt NamDược liệu Việt Nam – BYTDược điển Việt NamTự điển cây thuốc – TS. Võ Văn ChiTài nguyên cây thước Việt Nam – viện dược liệu1000 cấy thuốc thông dụng – viện dược liệu2. Thuốc có nguồn gốc tự nhiên trong chăm sóc sức khỏeVai trò80% dân số trên thế giới Trên 50% thuốc sử dụng trên lâm sàng12 trong 25 dược chất bán chạy nhất thế giớiThị trườngThị trường thuốc có nguồn gốc thực vật trên thế giới hiện nay Khoảng 30 tỉ USDXu hướng sử dụng thuốcQuay về với thiên nhiên; an toàn hơnPhòng bệnh hơn chữa bệnhLịch sử ngành dược2.000 năm trước công nguyên: Hãy ăn cái rễ này đi1.000 năm SCN: Ăn cái rễ đó là kẻ ngọai đạo, hãy cầu nguyện đi1.850 năm Cầu nguyện là mê tín, hãy uống thứ thuốc này đi1.985 năm: viên thuốc đó vô dụng thôi, hãy uống thứ kháng sinh này đi2.000 năm SCN: thứ kháng sinh đó là nhân tạo. Hãy ăn cái rễ này điCác hoạt chất có nguồn gốc tư nhiên sử dụng trong dược phẩmHỗn hợp:Tác dụng yếu và/hoặc kém đặc hiệuThành phần có tác dụng chưa được biếtThành phần trong hỗn hợp có tác dụng bổ sung hay cộng lực làm tăng tác dụng hay giảm tác dụng phụCác hoạt chất tinh khiếtHoạt tính sinh học mạnh và đặc hiệuChỉ số trị liệu hẹp, nên cần có sự phân liều đồng bộ và chính xácCác dạng thuốc có nguồn gốc tự nhiênThuốc trong y học cổ truyềnĐược phối ngũ, bào chế theo y học cổ truyềnThuốc trong y học hiện đạiBào chế dưới các dạng, tiêu chuẩn của thuốc hiện đạiTác dụng được chứng minhThực phẩm trị liệu (thực phẩm chức năng, thực phẩm bổ sung)Vai trò của dược liệu trong nghiên cứu dược phẩmTự nhiên- nguồn cung cấp các hoạt chất mớiTự nhiên- nguồn cung cấp các nguyên liệu bán tổng hợp các thuốc khácTăng cường nguồn gốc thuốc, giảm giá thànhCải thiện các đặc tính lý hóa của thuốcCải thiện tác dụng của thuốcTự nhiên: nguồn cung cấp khung cơ bản cho việc nghiên cứu thuốc mới Morphin CodeinTaxolBaccatin III 3. Thu hái dược liệuMục đíchNăng xuất cao nhấtHàm lượng cao nhấtHàm lượng tạp chất thấp nhấtYếu tố ảnh hưởngGiai đoạn phát triển của câyYếu tố thời tiết, môi trườngThời điểm thu háiTùy loài mà quyết định thời điểm thu hái thích hợpTùy bộ phận dùng THU HÁI DƯỢC LIỆU1. Những nguyên tắc chung:Thu hái đúng dược liệu, đúng bộ phận dùng, đúng thời vụ.Những bộ phận trên mặt đất nên hái vào lúc khô ráo, những bộ phận dưới đất có thể đào lúc ẩm ướt .Động tác thu hái phải khéo léo, nhẹ nhàng, không làm giập nát các bộ phận cần thu hái và các cây còn lại trong vườn, tránh để lẫn đất cát, tạp chất, các phần đã hỏng không dùng đượcTHU HÁI DƯỢC LIỆURễ, thân rễ, củThu hái khi quả đã chín già, vào thời kỳ sinh dưỡng lúc cây đã tàn lụi. Tuỳ loại cây mà thu hái vào cuối thu hay đầu xuânKhi đào phải cẩn thận, không va chạm làm xây sát rễ, củ, hái rễ củ phải cắt bỏ bộ phận trên mặt đất.THU HÁI DƯỢC LIỆUThân Thu vào mùa thu hoặc đông khi cây đã rụng lá. Chặt thân cây xong, bóc vỏ ngay để hơi nước thoát ra dễ dàng, gỗ đỡ bị mục. THU HÁI DƯỢC LIỆUVỏ câyThu hái vào đông hay đầu xuân khi nhựa cây hoạt động mạnh.Vỏ cây thường lấy ở cành trung bình vì ở vỏ cành già thường có nhiều tế bào chết, ít hoạt chất.THU HÁI DƯỢC LIỆULá câyThu hái khi cây chớm ra hoa là thời kỳ cây quang tổng hợp mạnh nhất, khi đó lá phát triển nhất và thường chứa nhiều hoạt chất. Để bảo vệ cây nên hái lá bằng tay. Có thể dùng dao, kéo để cắt cành nhỏ rồi bứt lá. Khi hái lá cây độc nên mang găng tay (Cà độc dược, Trúc đào).Lá hái về được đựng vào đồ đựng có mắt thưa, tránh ép mạnh làm lá giập nát, hấp hơi, thâm đen.THU HÁI DƯỢC LIỆUBúp câyHái vào mùa xuân khi cây nẩy nhiều chồi nhưng lá chưa xòe ra.THU HÁI DƯỢC LIỆUHoaThu hái khi hoa sắp nở hoặc bắt đầu nở, không đợi thu hái lúc thụ phấn xong vì khi ấy hoa sẽ dễ rụng và chất lượng sẽ giảm.Hái hoa bằng tay, nhẹ nhàng. Khi thu hái thường không hái cuống, trừ khi không có qui định cụ thể.Xếp hoa thành lớp thưa, không xếp quá nhiều hoa, không lèn chặt, tránh phơi nắng, tránh xốc mạnh và tránh vận chuyển nhiều.THU HÁI DƯỢC LIỆUQuảQuả mọng: thu hái trước khi quả chín hoặc vừa chín vì lúc đó dịch quả ít nhầy hơn. Hái lúc trời mát. Đồ đựng cần lót cho êm, để chổ mát.Quả khô: nên hái trước khi quả khô hẳn.THU HÁI DƯỢC LIỆUHạtThường thu hái khi quả đã chín già, có khi phải lấy hạt sớm hơn để tránh quả nứt làm rơi mất hạt như đậu, sen, ý dĩ.Chống nhầm lẫn dược liệuDo hình dạng cây thuốc và vị thuốc giống nhauDo bất cẩn khi thu hái: nhầm lẫn với dược liệu khácDo trùng tên gọi với cây thuốc khác hoặc chưa xác định chính xác về nguồn gốc dược liệuDo quá trình chế biến làm thay đổi hình dạng ban đầuDo tùy tiện thay thế các vị thuốcDo cố ý giả mạo4. Ổn định dược liệuLợi ích: tạo ra sản phảm thứ cấp cần thiếtAconitin ____________________> AconinVanilin glycosid ____________________> VanilinTác hại của enzym trong bảo quản dược liệu: phân hủy các nhóm hoạt chấtCác enzym thủy phân dây nối glycosidCác enzym thủy phân dây nối esterCác enzym đồng phân hóaCác enzym oxy hóaCác enzym trùng hợp hóa.Các phương pháp ổn định dược liệuPhương pháp phá hủy enzym bằng cồn sôiPhương pháp dùng nhiệt ẩm Phương pháp dùng nhiệt khôPhương pháp ức chế enzymLàm khô dược liệuMục đích: đưa dược liệu tới thủy phần an toànPhơi: Dưới ánh nắng mặt trời, phơi trong râmSấyLàm khô dưới áp suất giảmĐông khô5. Chế biến dược liệuMục đíchCải thiện chất lượngThay đổi hình thứcThay đổi tác dụng của thuốcChế biến trong y học hiện đạiỦ men, diệt menChế biến trong y học cổ truyềnChế biến thành thuốc sống: xông, đồ, ủChế biến thành thuốc chìn: sao, tẩm, chưng.6. Các phương pháp sắc ký, ứng dụng trong NC dược liệuSắc ký phẳngSắc ký cộtSắc ký ngước dòngSắc ký lỏng cao ápSắc ký khíĐiện di mao quảnSắc ký lỏng tới hạnSắc ký phẳngSắc ký lớp mỏngSắc ký lớp mỏng hiệu năng caoSắc ký lớp mỏng điều chếSắc ký ly tâmSắc ký lớp mỏng áp suất trênSắc ký giấyTLCTLCSắc ký lớp mỏngS TSo sánh (S) và (T) về - diện tích vết, - cường độ màu (có / không th’ thử) 2. Sắc ký cộtSắc ký cột cổ điểnSắc ký cột nhanhSắc ký cột chân khôngSắc ký cột nhanhNội dungVLC3. Sắc ký ngược dòngSắc ký ngược dòng nhỏ giọt Sắc ký ngược dòng quay ly tâmSắc ký ngược dòng tốc độ cao4. Sắc ký lỏng cao áp: điều chế, phân tích4. Sắc ký lỏng cao áp: điều chế, phân tíchmẫu thử M (chứa X)chuẩn XXTXCSTSCtRXTXCST=SCphút7. Các phương pháp quang phổPhổ tử ngoại khả kiếnPhổ hồng ngoạiPhổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1H-NMR, 13C-NMR)Phổ khốiPhổ nhiểu xạ tia X (chiều dài và gốc liên kết)Lưỡng cực vòng và tán sắc quay quang (cấu hình carbon bất đối)Khảo sát tính chất lý hóa và định danh chất MCPhổ IR chất MCOH-phenol-CH2C=CC-OKhảo sát tính chất lý hóa và định danh chất MCPhổ khối chất MCGlucoseKhảo sát tính chất lý hóa và định danh chất MCKhảo sát tính chất lý hóa và định danh chất MCanthraquinon 167034007. Tiêu chuẩn và phương pháp đánh giá dược liệuCảm quanCác đặc điểm hiển viCác hăng số vật lýThử tinh khiếtĐịnh tínhĐịnh lươngCảm quanĐặc điểm hiển viHằng số vật lýHình dạngVi phẩuĐộ hòa tanThể chấtBột dược liệuTỷ trọngMàuGóc quay cực riêngMùi Nhiệt độ đong đặcVịNhiệt độ nóng chảyThử tinh khiếtĐộ ẩmĐộ tro ( tro toàn phần, không tan trong acid)Tạp chấtTỷ lệ vụn nátTỷ lệ giữa các bộ phận dược liệuCác bộ phân khác của câyTạp chất hữu cơTạp chất vô cơXác định nấm mốc, côn trùngXác định kim loại năngXác định dư lượng thuốc bảo vệ thực vật, các chất độc do ô nhiễmĐịnh tínhPhương pháp hóa học Định tính trên mô thực vậtĐịnh tính trên ống nghiệmPhản ứng tạo tủaCác phản ứng màuPhương pháp sắc kýĐịnh tính các chất (hoạt chất, chất đánh dấu)Định tính điểm chỉĐịnh lượngCác phương phápPhương pháp cânPhương pháp thể tíchPhương pháp quang phổPhương pháp kết hợp sắc ký, quang phổPhương pháp vi sinh vậtXác định hàm lượng cao chiết2. Các bước tiến hànhChiếtLoại tạpXác định hàm lượngTính toán kết quảHẾTHẾTHẾTHẾT