Bài giảng Dược lý lâm sàng trong sử dụng kháng sinh B-Lactam - Nguyễn Hoàng Anh

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG SỬ DỤNG 
KHÁNG SINH -LACTAM
Nguyễn Hoàng Anh
- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR
- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội
Sinh hoạt chuyên môn tại bệnh viện TƯ Quân đội 108, tháng 09/2015
Trung bình tại các bệnh viện châu Âu: 
50 DDD/100 ngày nằm viện
Thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
Dùng nhiều kháng sinh và dùng kháng sinh không hợp lý
Tiêu thụ kháng sinh toàn thân theo phân loại nhóm ATC tại 
15 bệnh viện Việt nam năm 2008
Nguyễn Văn Kính và cộng sự. Phân tích thực trạng sử dụng và kháng kháng sinh. Nghiên cứu 
GARP Việt nam 2008-2009
Nguy cơ đề kháng kháng sinh gia tăng
Tỷ lệ đề kháng cephalosporin, 
AMG, FQ của các chủng vi khuẩn 
Gram (-) tại nhiều bệnh viện đã 
vượt quá 40%
Thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
Nguyễn Văn Kính và cộng sự. Nghiên cứu GARP Việt nam 2008-2009
Chọn lọc đề kháng
Sanders CC et al. JID 1986; 154: 792-800.
1. Ngăn cản kháng sinh tới 
vị trí tác động là PBP
2. Thay đổi cấu dạng 
của PBP
4. Bơm tống thuốc (Gram -)
3. Tạo β-lactamase
Cơ chế đề kháng -lactam của vi khuẩn
Nguồn: Curr. Opin. Pharmacol 2005; 8: 518-524
Thế kỷ 21: thế kỷ thiếu kháng sinh
Không có kháng sinh mới, cần có cách tiếp cận mới 
(lựa chọn, sử dụng)
Số kháng sinh mới được phê duyệt đưa vào sử dụng trên lâm sàng
"HIT HARD & HIT FAST ?"
Sử dụng kháng sinh theo nguyên 
tắc Dược động học/Dược lực 
học: liều dùng, chế độ liều
Phối hợp kháng sinh hợp lý
LỰA CHỌN KHÁNG SINH BETA-LACTAM
Phổ tác dụng của 3 thế hệ cephalosporin
Thế hệ Gram (+) Gram (-) Kỵ khí Đề kháng β-lactamase
1 +++ + +/- +/-
2 + ++ ++ +
3 + +++ 
(Pseu)
+ +++
Các kháng sinh cephalosporin đường uống và 
đường tiêm
Chỉ định
Thế hệ 1
- Nhiễm khuẩn da, mô mềm do tụ cầu và liên cầu 
- Nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng
- Dùng thay thế các penicillin
- Cefazolin - dự phòng phẫu thuật
Thế hệ 2
- Nhiễm khuẩn hô hấp: cefuroxim
- Nhiễm khuẩn vùng bụng, da, mô mềm, sản khoa, viêm ruột thừa, vùng 
chậu do VK kỵ khí (Bacteroides fragilis): cefoxitin, cefotetan
Phổ tác dụng của C3G đường tiêm
Cefotaxim (Claforan): 0,5g IV, 1g IM, IV 
Ceftriaxon (Rocephine): 250mg IV, 0,5-1g IM, IV, 2 g perf IV
Cefoperazon (Cefobis): 1g IM, IV
Ceftazidim (Fortum): 0,25-0,5-1-2g IM, IV
 Tụ cầu vàng, liên cầu tan huyết A, phế cầu
 Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae)
 TK mủ xanh: 
Chỉ định
Thế hệ 3 đường tiêm
- Nhiễm trùng nặng tại bệnh viện: đơn trị liệu hoặc phối 
hợp; điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ
- Ceftriaxon là lựa chọn hàng đầu trong viêm màng não, 
bệnh lậu
- Ceftriaxon, cefotaxim có hiệu lực ngang nhau: nhiễm trùng 
tiết niệu, viêm phổi, nhiễm trùng vùng bụng, viêm xương 
khớp, nhiễm trùng nội tâm mạc, da, mô mềm
- Nhiễm trùng do Pseudomonas: ceftazidim
Dược động học của C3G/C4G
 Phân bố tốt vào tổ chức, các 
dịch, trong dịch não tủy, mật
 t1/2 thay đổi, tùy thuốc:
 1-2h: cefotaxim, ceftazidim
 2-3 h: cefoperazon, cefepim
 8 h: ceftriaxon
Liên kết với protein 
huyết tương, kéo dài 
t1/2
 Thải trừ thay đổi, tùy thuốc:
 thận: cefotaxim, cefixim, 
cefepim
 thận + mật: ceftriaxon
 mật: cefoperazon
Ceftriaxon – kháng sinh C3G
- Ưu điểm dược động học: t1/2 dài (8 h), dùng 1 lần/ngày
Tuy nhiên: trên BN nặng, phác đồ 1 lần/ngày có thể không 
đạt PK/PD mục tiêu
- Có thể TB, TM, truyền TM 
quãng ngắn
TB và TM cho AUC như nhau
Cefotaxim hay Ceftriaxon?
Cefotaxim hay Ceftriaxon?
- Phổ tác dụng: tương tự nhau
- Có thể có sự khác biệt trên phế cầu 
kháng peni
Nguồn: Ann. Pharmacother 2008; 42: 71-79
Cefotaxim hay ceftriaxon?
Đặc tính dược động học
- Ceftriaxon, liên kết mạnh protein huyết tương, t1/2 dài
- Số lần dùng: 3 lần/ngày so với 1 lần/ngày
Ceftriaxon so với cefotaxim: hiệu quả lâm sàng
Nguồn: Pharmacoeconomics 1998; 13 (1): 91-106
Ceftriaxon so với cefotaxim: hiệu quả kinh tế
Nguồn: Pharmacoeconomics 1998; 13 (1): 91-106
Phổ tác dụng của C3G đường uống
Cefixim (Oroken): gói bột 40-100mg, viên nén 200mg 
Cefpodoxim proxetil (Orelox): viên nén 100mg
Cefdinir (Omnicef): viên nén 300 mg
 Phế cầu, liên cầu tan huyết A (không hơn 
các penicillin)
 H. influenzae, M. catarahalis
 Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae) 
Chỉ định
- Nhiễm khuẩn hô hấp đã kháng các KS khác: nhiễm trùng 
tai mũi họng tái phát, viêm phế quản cấp kèm bội nhiễm, 
đợt bùng phát của COPD 
- Nhiễm trùng tiết niệu trên (viêm đài-bể thận): cefixim
Phổ tác dụng của C4G
Cefepim (Axepim): 0,5-1g IM, IV, 2 g IV 
 Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae) tiết 
cephalosporinase đã kháng các cephalosporin khác
 Trực khuẩn mủ xanh
 Phế cầu, liên cầu tan huyết A, MSSA (tác dụng tốt 
hơn C3G)
Chỉ định 
- Nhiễm trùng bệnh viện nặng do vi khuẩn đã kháng lại 
các kháng sinh khác: đơn trị liệu hoặc phối hợp; điều trị 
kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ
Những khoảng trống mà đa số các cephalosporin 
chưa lấp được
ESBL
Cầu khuẩn ruột kháng 
vancomycin (VRE)
Kháng sinh 
cephalosporin thế hệ 3
Klebsiella sinh ESBL
Acinetobacter kháng -lactam
Clostridium difficile
C3G được coi là một trong các nhóm kháng sinh có thể 
gây “tổn hại phụ cận”
Paterson DL. Clin. Infect. Dis 2004; 38: S341-345
Quinolon
Tụ cầu vàng kháng methicillin 
(MRSA)
Vi khuẩn Gram âm kháng 
quinolon bao gồm cả 
Pseudomonas aeruginosa
Hiệu quả của việc giới hạn sử dụng kháng sinh đến 
kháng thuốc
1: Thay ceftriaxon = Unasyn ± genta
2. Thay ceftazidim = cefepim
Dị ứng với kháng sinh beta-lactam
Dị ứng chéo giữa penicillin và cephalosporin
- Tỷ lệ:  10%
- Phân tích gộp trên 2387 BN dị ứng với penicillin: nguy 
cơ dị ứng tăng với C1G/cefamandol (OR=4.79), không 
tăng với C2G và C3G (OR = 1.13 và 0.45)  khác biệt 
nhóm thế R1 mạch nhánh có vai trò quan trọng trong dị 
ứng chéo
- Thử test da với cephalosporin: vai trò rất hạn chế. 
Khai thác tiền sử, phác đồ chống sốc, chú ý quá 
mẫn muộn (ceftriaxon)
- 3 tiếp cận chọn kháng sinh trong trường hợp bệnh 
nhân dị ứng với penicillin:
- Chọn kháng sinh khác nhóm beta-lactam
- Dùng cephalosporin mà không làm test da với 
penicillin: áp dụng chọn C2G, C3G trên bệnh nhân 
dị ứng với peni nhưng không phải là sốc phản vệ.
- Làm test da với penicillin, nếu âm tính dùng 
cephalosporin, nếu dương tính chọn 1 kháng sinh 
khác nhóm beta-lactam hoặc giải mẫn cảm
Ceftriaxon – calci: tương kỵ chết người ở bệnh nhi
Từ penicillin hoạt phổ rộng, penicillin kháng 
trực khuẩn mủ xanh đến carbapenem
Phối hợp -lactam với chất ức chế β-lactamase
Acid clavulanic
Tazobactam
Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc
Sulbactam
Cơ chế tác dụng của các chất ức chế β-lactamase
Cơ chất “suicide” của enzym
Phối hợp -lactam với chất ức chế β-lactamase
Nguồn: Drugs 2003; 63(14): 1511 - 1524
Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc
VK tiết beta-lactamase phổ rộng (ESBL)
Lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm 
trùng do vi khuẩn sinh ESBL
Nguồn: Drugs 2010; 70(3): 313-333
Phối hợp kháng sinh với beta-lactam: mở rộng phổ tác dụng
 Chú ý với vi khuẩn kỵ khí
Kháng sinh tác dụng tốt trên VK kỵ khí
 Chú ý với vi khuẩn kỵ khí
Phối hợp kháng sinh với beta-lactam: mở rộng phổ tác dụng
TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA KHÁNG SINH 
BETA-LACTAM
Từ dược động học đến dược lực học...
Pharmacokinetics
conc. vs time
C
o
n
c.
Time0 25
0.0
0.4
Pharmacodynamics
conc. vs effect
10-3Conc. (log)
E
ff
e
c
t
PK/PD
effect vs time
Time
E
ff
e
c
t
0
1
0
C
o
n
ce
n
tr
a
tio
n
AUC > MIC
AUC / CMI
T>MIC
Cmax
Cmax / CMI
Từ dược động học đến dược lực học...
0 6 18 2412
C
o
n
ce
n
tr
a
tio
n
MIC
t > MIC
Time (h)
"HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng 
kháng sinh dựa trên PK/PD
Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW et al. Semin. Resp. Crit. Care Med 2015; 36: 136-153
BETA-LACTAM: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC 
THỜI GIAN
Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.
Thời gian trên MIC là bao nhiêu ?
• cefotaxime
• chuột giảm BC
• K. pneumoniae
40 %
Nhiễm trùng nhẹ
• nhiễm trùng phổi
100 % 
Nhiễm trùng nặng
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
1. Tăng liều dùng 1 lần?
N
ồ
n
g
 đ
ộ
Thời gian (h)
N
ồ
n
g
 đ
ộ
MIC
Liều = 1
N
ồ
n
g
 đ
ộ
Nhưng tạo ra peak
cao không cần 
thiết !!
Liều = 2
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
1. Tăng liều dùng 1 lần?
Thời gian (h)
N
ồ
n
g
 đ
ộ
Liều = 1
Thêm được T> MIC
MIC
2. Tăng số lần đưa thuốc?
N
ồ
n
g
 đ
ộ
Có vẻ logic hơn 
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
Thời gian (h)
N
ồ
n
g
 đ
ộ
MIC
Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l)
T
 >
 M
IC
 (
%
)
60
80
100
4X/day 3X/day
Tối ưu liều cefuroxim
Liều dùng 1 lần
T
 >
 M
IC
 (
%
)
0
20
40
0 125 250 375 500
2X/day
1X/day
T > MIC
40 - 60 %
Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l)
T
 >
 M
IC
 (
%
)
60
80
100
4X/day 3X/day
Tối ưu liều cefuroxim
Liều dùng 1 lần
T
 >
 M
IC
 (
%
)
0
20
40
0 125 250 375 500
2X/day
1X/day
T > MIC
40 - 60 %
Chế độ liều hợp lý: 125 mg x 4 lần/ngày hoặc 
250 mg x 3 lần/ngày hoặc 500 mg x 2 lần/ngày
Chế độ liều của kháng sinh penicillin: số lần dùng thuốc 
trong ngày đóng vai trò quan trọng
Nguồn: The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 40th edition 2010
Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng 
thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng
Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7th edition, 2010
Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng 
thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng
Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7th edition, 2010
Chế độ liều của kháng sinh carbapenem: số lần dùng 
thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng
Nguồn: The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 40th edition 2010
Liệu có thể làm tốt hơn nữa không?
3. Truyền tĩnh mạch liên tục
C
o
n
c
e
n
tr
a
ti
o
n
Nồng độ luôn trên MIC !
Time (h)
C
o
n
c
e
n
tr
a
ti
o
n
MIC
Truyền TM liên tục: liệu có phải là giải pháp?
Có:
• Tối ưu hóa cách dùng thuốc 
• Cho phép đạt nồng độ cao kháng sinh 20 đến 40 mg/L
Nhưng cần thận trọng 
• Độ ổn định của kháng sinh 
– Vòng beta-lactam dễ bị phá vỡ 
 nhiệt độ !!!
• Tương kỵ với các thuốc khác
Nhưng, trở ngại lớn nhất: bền vững về hóa học
Phân tử KS beta-lactam không bền 
Mất tác dụng
Độ ổn định của các KS beta-lactam trong dung dịch
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
 Beta-lactam: T>MIC
 MIC   PK (liều, thời gian truyền, khoảng cách đưa thuốc)
Meropenem 1g Meropenem 2 g
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
Kéo dài thời gian truyền với meropenem (mô phỏng in vitro)
Drusano G et al. CID 2003; 36 (Suppl 1): S42-50.
1g q8h truyền TM 1 h 0,5g q6h truyền TM 3 h
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
Kéo dài thời gian truyền với meropenem (kết quả in vivo)
Wang D. IJAA 2009; 33: 290-291
Bệnh viện Hartford
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
Kéo dài thời gian truyền với meropenem 
(chiến lược dùng trong bệnh viện)
Kuti JL and Nicolau DP. J Crit Care 2010; 25: 155-156
Hiệu quả trên lâm sàng: truyền tĩnh mạch liên tục so với 
truyền tĩnh mạch quãng ngắn/tiêm tĩnh mạch
Phù hợp với BN nặng, vi khuẩn có MIC cao
PHỐI HỢP KHÁNG SINH VỚI BETA-LACTAM
 Có được hiệu quả 
hiệp đồng
 Bao phủ được tác 
nhân vi khuẩn 
Chiến lược phối hợp kháng sinh chống ngăn ngừa 
xuất hiện đột biến kháng thuốc
khác
 Giảm thiểu đột 
biến kháng thuốc
Phối hợp hiệp đồng với colistin/betalactam
-lactam
PBP
aminoglycoside
fluoroquinolone
• Vi khuẩn Gram dương có 2 màng (lớp áo ngoài và màng bào tương)
• Đích tác dụng của thuốc đa phần nằm trong màng bào tương hoặc nội bào
• Đa số kháng sinh phải vượt qua ít nhất lớp màng ngoài để tiếp cận đích 
tác dụng  màng ngoài có thể là rào cản hạn chế tác dụng của kháng sinh
DNA gyrase
ribosome
-lactam
fluoroquinolone
PBP
aminoglycoside
Phối hợp hiệp đồng với colistin/beta-lactam
• Vi khuẩn Gram âm cũng có hệ thống bơm tống thuốc ngăn cản thuốc 
xâm nhập qua màng liên quan đến hoạt tính kém của nhiều kháng 
sinh (đề kháng nội tại) hay xuất hiện trong quá trình sử dụng kháng 
sinh (đề kháng thích nghi, với kháng sinh aminoglycosid)
DNA gyrase
ribosome
Phối hợp hiệp đồng với colistin/beta-lactam: 
cơ sở dược lý
-lactam
PBP
aminoglycoside
fluoroquinolone
• Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, beta-lactam ức chế tổng hợp vách tế bào vi 
khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho các kháng sinh khác tiếp cận đích tác dụng 
• Nguyên tắc này thậm chí áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã bị vi 
khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc di bơm tống thuốc)
DNA gyrase
ribosome
Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị
 Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học
KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ: 
Beta-lactam + aminoglycosid
Diệt khuẩn nhanh, phụ 
thuộc tỷ số Cmax/MIC
Tác dụng diệt khuẩn chậm nhưng kéo dài, tác dụng 
tăng khi số lượng VK trong ổ nhiễm trùng giảm 
Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị
Kumar A et al. Crit. Care Med. 2010; 38: 1773-1785.
Phối hợp sớm kháng sinh (beta-lactam với aminoglycosid hoặc 
quinolon hoặc macrolid) làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ phụ thuộc 
thuốc vận mạch ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: nghiên cứu trên 
4662 bệnh nhân
Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị
 Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học
KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ: 
Beta-lactam + quinolon
Với các VK Gram (-) kháng thuốc, như TK mủ 
xanh, KS carbapenem, C4G, quinolon dùng 
liều thông thường đều ít có khả năng đạt 
nồng độ diệt khuẩn
Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị
HR = 0,44 
(95% CI: 0,20-0,98, p = 0,044)
Al-Hasan MN et al. Antimicrob. Agents Chemother 2009; 53: 1386-1394.
Phối hợp beta-lactam và quinolon trong nhiễm trùng huyết do 
vi khuẩn Gram (-) làm giảm tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày ở 
bệnh nhân nặng có điểm nhiễm trùng huyết Pitt < 4
Lợi ích của phối hợp:giảm/ngăn ngừa kháng thuốc
Levofloxacin
Meropenem
Lister PD and Wolter DJ. Clin. Infect. Dis 2005; 40: S102-114
Phối hợp levofloxacin – meropenem dự phòng phát sinh đột 
biến kháng thuốc của các chủng Pseudomonas aeruginosa
Levofloxacin + meropenem
 So sánh phối hợp AMG -
-lactam so với -lactam 
đơn độc về nguy cơ độc 
tính trên thận ở bệnh nhân 
sốc nhiễm khuẩn: nguy cơ 
tăng từ 17% đến 70% tùy 
thử nghiệm lâm sàng. 
Bất lợi của phối hợp kháng sinh: tác dụng KMM
Paul M et al. BMJ 2004
 Yếu tố nguy cơ trên 
bệnh nhân sốc nhiễm 
khuẩn: thuốc gây độc thận 
(cản quang, kháng sinh, 
lợi tiểu), giảm khối lượng 
tuần hoàn, nhiễm acid 
chuyển hóa có thể hiệp 
đồng làm tăng độc tính 
của AMG
Phối hợp kháng sinh trong thực hành lâm sàng
Điều trị kháng sinh ban đầu cho nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng 
(khuyến cáo của Hội nhiễm trùng Ngoại khoa và 
Hội Bệnh Truyền Nhiễm Hoa kỳ)
Solomkin JS et al. Clin. Infect. Dis 2010; 50: 133-164. 
Do độc tính và hiện có các kháng sinh ít độc hơn thay thế nên không nên phối 
hợp thường qui với kháng sinh aminoglycosid trong phác đồ
Kết luận
 Kháng sinh beta-lactam hiện vẫn là lựa chọn quan trọng nhất trong 
điều trị nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn Gram âm, Gram dương và 
vi khuẩn kỵ khí
 Áp dụng PK/PD trong tối ưu hóa sử dụng và chế độ liều của kháng 
sinh beta-lactam
 Lựa chọn: cephalosporin thế hệ 3 khi nghi ngờ nhiễm trùng bệnh viện 
do vi khuẩn Gram (-) hoặc theo kháng sinh đồ, các penicillin/cepha thế 
hệ 1-2 khi nghi nhiễm trùng cộng đồng. Chú ý vai trò của carbapenem và 
các penicillin hoạt phổ rộng trong nhiễm trùng bệnh viện nghi ngờ kháng 
thuốc.
 Chú ý số lần dùng thuốc trong ngày phù hợp, truyền kéo dài là các biện 
pháp có thể tăng hiệu quả kháng sinh.
 Cân nhắc phối hợp kháng sinh trong nhiễm trùng nặng để giảm thiểu 
kháng thuốc