Bài giảng Hóa dược - Kháng sinh Quinolon

KHÁNG SINH QUINOLONTS. Nguyễn Hải Nam, Bộ mụn Húa DượcTel. 9330531/ Email: nhnam@etal.uri.edu1Khỏng SinhWaksman (1942): Khỏng sinh là chất sinh ra bởi vi sinh vật, cú khả năng ức chế hoặc diệt vi sinh vật khỏc.Khỏng sinh là cỏc chất chuyển húa tự nhiờn hoặc tổng hợp dựa trờn khuụn mẫu của cỏc chất tự nhiờn, cú khả năng ức chế hoặc diệt vi sinh vật ở nồng độ thấp.2Cỏc nhúm khỏng sinh lớnβ-Lactam: penicilin, cephalosporinAminosid: streptomycin, gentamycin, kanamycinMacrolid: lincomycin, erythromycinCloramphenicol: cloramphenicol, thiamphenicolTetracyclin: clotetracyclin, oxytetracyclinPolypeptid: polymycin E, BQuinolon: acid nalidixic, ofloxacin, ciprofloxacinKhỏc: sulfamid, khỏng sinh chống lao, nấm ...3Chronology of antibiotics discoveryYearAntibiotic discoveredCountry1929PenicillinEngland1932SulfonamidesGermany1942Penicillin introducedEngland + USA1945CephalosporinItaly1947ChloramphenicolUSA1952ErythromycinUSA1956VancomycinUSA1957KanamycinUSA1960MethicillinEngland + USA1961AmpicillinEngland1963GentamycinUSA1964Cephalosporin introducedEngland1972CephamycinsUSA4Cơ chế tỏc dụng của cỏc khỏng sinhKháng sinhNguồn gốcPhổVị trí tác dụngPenicillinPenicillium chrysogenumGram-positiveWall synthesisCephalosporinCephalosporium acremoniumBroad spectrumWall synthesisGriseofulvinPenicillium griseofulvumDermatophytic fungiMicrotubulesBacitracinBacillus subtilisGram-positive bacteriaWall synthesisPolymyxin BBacillus polymyxaGram-negative bacteriaCell membraneAmphotericin BStreptomyces nodosusFungiCell membraneErythromycinStreptomyces erythreusGram-positive bacteriaProtein synthesisQuinolonTotal synthesisBroad spectrumDNA synthesisStreptomycinStreptomyces griseusGram-negative bacteriaProtein synthesisTetracyclineStreptomyces rimosusBroad spectrumProtein synthesisVancomycinStreptomyces orientalisGram-positive bacteriaProtein synthesisGentamicinMicromonospora purpureaBroad spectrumProtein synthesisRifamycinStreptomyces mediterraneiTuberculosisProtein synthesis56Mục tiờuVẽ được cụng thức chung của quinolon, trỡnh bày được tớnh chất lý, húa chung của quinolon và ứng dụng trong kiểm nghiệm.Trỡnh bày được cơ chế tỏc dụng và liờn quan cấu trỳc tỏc dụng của quinolon.Trỡnh bày được phõn loại (cũ) và phổ tỏc dụng của cỏc thế hệ quinolon.Viết được tờn một số chế phẩm chớnh.7QUINOLONLà khỏng sinh cú nguồn gốc tổng hợp.Cụng thức chung:QuinolonX = N, CAcid 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylic8Cơ chế tỏc dụng- Ức chế ADN-gyrase, là enzym tham gia vào quỏ trỡnh tổng hợp acid nhõn.QuinolonQuinolon9Cơ chế tỏc dụng- Tạo phức kim loại húa trị II của cỏc protein chứa kim loại này làm mất hoạt tớnh của protein đú.10Phõn loại: 2 thế hệThế hệ I: Khụng gắn F, trừ flumequin. Tỏc dụng trờn Gram (-).Thế hệ II: Cú gắn F. Phổ rộng trờn cả Gram (+), (-):	- Trờn Gram (-) đó khỏng acid nalidixic, Ps. aeruginosa và cỏc Gram (-) khú trị khỏc.	- Gram (+): tụ cầu vàng, liờn cầu, cầu khuẩn ruột, vi khuẩn kỵ khớ.	- Vi khuẩn nội bào và một số vi khuẩn nguy hiểm khỏc: Chlamydia, Ureoplasma, Mycoplasma.Quinolon11Cụng dụngThế hệ I: nhiễm khuẩn niệu cấp hoặc món khụng cú biến chứng.Thế hệ II: dựng cho nhiễm khuẩn niệu cấp, món, kể cả cú biến chứng và nhiều nhiễm trựng toàn thõn. Tốt hơn với nhiễm khuẩn Gram (-).Quinolon12(Cỏch phõn loại mới: 4 thế hệ)Chế phẩmPhổ tỏc dụngIA.nalidixic, A. oxolinic, Cinoxacin, Flumequin, A.pipemidicGram (-) trừ PseudomonasIIRosoxacin, Norfloxacin, Lomefloxacin, Ofloxacin, Enrofloxacin, Ciprofloxacin, EnoxacinGram (-), cả Pseudomonas; Gram (+), trừ S. pneumoniaeIIIAmifloxacin, Flerofloxacin, Gatifloxacin, Gemifloxacin, Pefloxacin, Rufloxacin, Spafloxacin, Temafloxacin, TosufloxacinNhư II, + S. pneumoniaeIVGrepafloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, TrovafloxacinNhư III, + vi khuẩn kỵ khớ13Liờn quan cấu trỳc-tỏc dụng Acid 1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylic: cần cho hoạt tớnhLà alkyl (CH3, C2H5, C3H7, OCH3, c-propyl: cần cho tỏc dụngC2 cú thể thay = NC8 Cú thể thay = NThế vào C2 giảm hoạt tớnhThế vào 5,6,7,8 làm tăng hoạt tớnh:+ 6-F+ 8-F+ 5-NH2+7-piperazinyl+ 6,7-liờn hợp vũng mới14Tớnh chất lý học- 	Bột kết tinh trắng, bền với nhiệt, độ chảy cao, tan trong nhiều dung mụi hữu cơ, ớt tan trong nước, tan trong dd kiềm hoặc acid loóng.Khụng bền dưới tỏc dụng của ỏnh sỏng: chiếu ỏnh sỏng cú λ330nm cho ỏnh sỏng phỏt quang λ375nm.Hấp thụ UV mạnh: TLC, đo UV, HPLCHấp thụ hồng ngoại: phổ IRQuinolon15- Tớnh chất của nhúm COOH: pKa = 5,7-6,4. Tạo muối kiềm, tạo ester làm tiền thuốc. Cú thể định lượng bằng dd kiềm mạnh (pp trung hũa).Nhúm amin bậc 3: Cỏc p/ư của alcaloid. Ứng dụng tạo muối với acid pha dung dịch tiờm. Định lượng bằng pp mụi trường khan (với acid percloric trong acid acetic).Tạo phức với ion kim loại húa trị II (sắt, đồng, magie) thành phức màu. Cú thể dựng định tớnh, định lượng.QuinolonTớnh chất húa học16Acid nalidixicLà quinolon thế hệ ICú tớnh chất chung. Cho phản ứng màu: cho vài giọt dung dịch beta-naphthol/cồn (10%) vào dung dịch chế phẩm trong HCl  màu đỏ cam.Chỉ tỏc dụng trờn Gram (-): E.coli, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter.Cụng dụng:	+ Nhiễm khuẩn niệu cấp, tỏi phỏt khụng cú biến chứng.	+ Phũng nhiễm khuẩn hậu phẫu.	+ Tiờu chảy, lỵ tỏi phỏt.Quinolon thế hệ I17Ciprofloxacin HClQuinolon thế hệ IIPhổ tỏc dụng: Cú hoạt phổ trung bỡnh của quinolon thế hệ II. Mạnh trờn hầu hết Gram (-), cả trực khuẩn mủ xanh và khuẩn ruột. Tỏc dụng với tụ cầu vàng, tụ cầu Gram (-) (Mycoplasma, Chlamydia). Tốt trờn nhiều Gram (+). Tỏc dụng vừa phải trờn liờn cầu. Chỉ định lõm sàng: Dựng trong viờm xoang, khớp, hụ hấp dưới, viờm da, đường niệu, mụ mềm, ỉa chảy nhiễm trựng. Ngoài ra cũn dựng điều trị lậu, thương hàn .18OfloxacinLevofloxacinQuinolon thế hệ II Ofloxacin là hỗn hợp racemic, levofloxacin là đồng phõn tả. Chỉ số gúc quay cực là một chỉ tiờu kiểm nghiệm. Levofloxacin tỏc dụng mạnh hơn ofloxacin 10-100 lần. Dựng cho viờm xoang, viờm phế quản, viờm phổi, viờm tiết niệu, viờm bể thận. Cú thể uống hoặc tiờm.19Quinolon IVTrovafloxacin Cú carbon bất đối  gúc quay cực. Tỏc dụng tốt và mạnh trờn nhiều loại vi khuẩn, trực khuẩn (cả trực khuẩn mủ xanh), tụ cầu khuẩn, liờn cầu khuẩn. Cú thể uống hoặc tiờm.20Chế phẩm chớnhAcid nalidixic.OfloxacinCiprofloxacinSparfloxacinGrepafloxacinTrovafloxacin21