Bài giảng Kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc - Nguyễn Trọng Điệp

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 1
Kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc
(suspensions)
Mục tiêu học tập:
1. Trình bày được định nghĩa, phân loại và ưu nhược điểm
của HDT.
2. Trình bày vai trò các thành phần trong công thức HDT.
3. Phân tích được một số yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành
và ổn định của HDT.
4. Trình bày được các kỹ thuật điều chế HDT.
5. Trình bày được một số tiêu chuẩn chất lượng của HDT.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 2
I. Đại cương.
II. Thành phần của HDT
III. Một số yếu tố ảnh hưởng
IV. Kỹ thuật bào chế.
V. Tiêu chuẩn chất lượng.
DÀN BÀI
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 3
Tài liệu tham khảo
Tài liệu học tập: KTBC - SDH các dạng
thuốc, 2003, t.1.
Tài liệu tham khảo:
1. H.A. Lieberman, Pharmaceutical dosage forms,
Disperse Systems, Vol.2,1996.
2. M. Aulton, 1998, Pharmaceutics: The science of
dosage form design.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 4
I. Đại cương
1. Định nghĩa:
- Dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài.
- Cấu tạo: dược chất rắn không tan được phân tán đồng
đều trong chất lỏng (MT phân tán) dưới dạng các hạt
rất nhỏ, d ≥ 0,1àm.
2. Phân loại: Đọc TL.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 5
3. Ưu, nhược điểm (đọc TL)
Ưu điểm:
- Điều chế dạng thuốc lỏng đối với d/chất không tan hoặc rất
ít tan trong dung môi, có thể dùng theo nhiều đường dùng
khác nhau.
- Thích hợp với người già, trẻ em.
- Cải thiện SKD của thuốc:
+ Hấp thu tốt hơn dạng viên, bột, cốm.
+ Kéo dài tác dụng : HD tiêm penicilin, insulin
+ HD thuốc nhỏ mắt có SKD cao hơn dạng dd.
- Thuốc dùng tại chỗ dạng HD (sát khuẩn, săn se) sẽ hạn chế
hấp thu vào máu, gây độc.
- Hạn chế mùi vị khó uống, kích ứng
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 6
Nhược điểm
- Khó điều chế và không ổn định do các tiểu phân rắn có
xu hướng tích tụ và lắng đọng.
Nhãn có dòng chữ: “Lắc kỹ trước khi dùng”.
- Khó phân liều chính xác do sự phân bố không đồng nhất
của dược chất trong MT phân tán.
Thường chế bột, cốm pha hỗn dịch đã phân liều đóng trong
gói, túi hoặc lọ.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 7
II. Thành phần
1. Dược chất:
- Dạng rắn không tan hoặc rất ít tan trong chất dẫn => tạo thành hỗn dịch
thuốc.
- Dược chất tan trong chất dẫn, có tác dụng hiệp đồng.
- Chú ý: Không bào chế dạng hỗn dịch với dược chất có tác dụng mạnh,
không tan trong chất dẫn.
- Dược chất rắn không tan có 2 loại:
+ Dễ thấm nước: MgO, MgCO3, ZnO
+ Sơ nước, dễ thấm dầu: terpin hydrat, menthol, long não
- Dược chất cần phân chia đến độ mịn thích hợp, tuỳ theo yêu cầu của chế
phẩm: Uống, tiêm, dùng ngoài.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 8
Dược chất dùng trong DHT:
- DH uống: AlOH, Mg(OH)2, chloramphenicol, ibuprofen, 
paracetamol, bari sulphat
- HD dùng ngoài: ZnO, lưu huỳnh, long não
- HD tiêm: bethamethasone, dexamathasone acetat, cortisone acetat, 
estradiol, một số vaccin, penicillinthường dùng với tỷ lệ 0,5 – 5%, có 
TH đến 30%.
- Nhỏ mắt: Chloramphenicol, indomethacin, corticoid
Corticosteroid:
Hydrocortisone acetate
Methylprednisolone acetate
Triamcinolone diacetate
Triamcinolone hexacetonide
Độ tan/nước 250C (mg/mL)
0.01
0.016
0.0056
0.0016
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 9
2. Môi trường phân tán:
- Nước cất, các chất lỏng phân cực (ethanol, PG, glycerin).
- Các loại dầu lỏng không có tác dụng dược lý.
- Các chất lỏng tổng hợp, bán tổng hợp.
- Dung dịch dược chất.
- Nhũ tương.
- MT phân tán chứa các chất:
+ Chất gây thấm, gây tán (chống kết tụ).
+ Tác nhân treo (keo thân nước).
+ Chất bảo quản, điều hương, điều vị, điều chỉnh pH..
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 10
3. Chất gây thấm:
- Dược chất sơ nước, khó thấm nước và các chất lỏng phân cực sẽ khó
tạo thành hỗn dịch và hỗn dịch kém bền vững.
- Vai trò chất gây thấm: làm thay đổi tính thấm của bề mặt tiểu phân
dược chất rắn đối với MT phân tán.
- Tiểu phân d.chất rắn thân nước sẽ dễ phân tán đồng trong MT phân
tán hơn.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 11
- Chất diện hoạt: Cơ chế gây thấm:
+ Làm giảm sức căng bề mặt.
+ Làm giảm góc tiếp xúc giữa tiểu phân rắn và môi trường lỏng.
=> Cải thiện tính thấm của DC.
- Thường dùng các chất diện hoạt không ion hoá với HLB trong khoảng 7-
10. Nồng độ sử dụng: 0,05-0,5%.
- Hầu hết các chất diện hoạt có vị đắng, trừ poloxamer, vì vậy cần chọn lựa
cho phù hợp với dạng thuốc.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 12
Chất gây thấm và chất diện hoạt thường dùng:
1. Chất nhũ hoá anion:
- Natri docusat.
- Natri lauryl sulfat.
2. Chất nhũ hoá không ion hoá:
- Polyoxyalkyl ethers.
- Polyoxylakyl phenyl ethers.
- Polyoxy hydrogenated castor oil.
- Polyoxy sorbitan esters (tween)
- Sorbitan esters (span)
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 13
ChÊt diÖn ho¹t HLB Søc c¨ng bÒ mÆt (dyn/cm2)
dd 0,1%/níc
§Æc tÝnh, sö dông
Anion:
- Natri docusat
- Natri laurylsulfat
>24
40
41
43
vÞ ®¾ng, t¹o bät
vÞ ®¾ng, t¹o bät
Cation:
- Polysorbat 65
- Octoxynol -9
- Nonoxynol-10
- Polysorbat 60
- Polysorbat 80
- Polysorbat 40
- Poloxamer 235
- Polysorbat 20
- Poloxamer 188
10,5
12,2
13,2
14,9
15,0
15,6
16
16,7
29
33
30
29
44
42
41
42
37
50
vÞ ®¾ng
vÞ ®¾ng
vÞ ®¾ng
vÞ ®¾ng
vÞ ®¾ng, sö dông réng
vÞ ®¾ng, ®éc tÝnh thÊp
kh«ng ®¾ng, §T thÊp
vÞ ®¾ng
t¹o bät
Chất diện hoạt dùng trong hỗn dịch uống
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 14
5. Chất ổn định điện ly:
- Các tiểu phân DC hấp phụ các ion cùng dấu tạo lực đẩy tĩnh điện,
ngăn cản sự tích tụ và lắng đọng.
- Một số chất điện ly thường dùng: natri clorid, kali clorid với nồng độ
0,01-1%.
- Trong hầu hết trường hợp dùng kết hợp làm hệ đệm, chỉnh pH tăng
độ ổn định.
4. Chất gây tán và chống kết tụ:
- Ngăn cản các tiểu phân rắn kết tụ với nhau.
- Thường dùng lecithin.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 15
6. Chất ổn định keo thân nước:
Có td ổn định do:
- Tăng quá trình hydrat hoá tiểu phân dược chất rắn.
- Tăng độ nhớt MT phân tán.
Các chất thường dùng:
1. Dẫn chất cellulose: Na CMC, cellulose vi thể, Hydroxyethylcellulose (HEC), HPC,
HPMC, MC, tinh bột
2. Chất tạo keo vô cơ: bentonite, magnesium aluminum silicate, kaolin, silicon
dioxides.
3. Gôm: arabic, thạch, carrageenan, gôm guar, pectin, xanthan.
4. Các polymer: carbomer, polyvinyl alcohol (PVA), povidone (PVP)
5. Đường: Dextrin, malnitol, succrose
6. Các chất khác: Nhôm monostearat, sáp nhũ hoá, gelatin
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 16
Nồng độ các tác nhân tạo keo thường dùng
Tác nhân Nồng độ (%)
Carbomer 941 0.1
Carbomer 934 0.2
Carrageenan 0.5
Carboxymethylcellulose 2.0
Xanthan gum 2.0
Magnesium aluminum silicate 5.0
Hydroxyethylcellulose 5.0
Guar gum 5.0
Tragacanth gum 5.0
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 17
T¸ dîc Kho¶ng pH 
thÝch hîp
T¬ng t¸c, t¬ng kþ
- G«m arabic
- Th¹ch
- Carageenan
- Pectin
- Propylen glycol alginat
- Natri alginat
- G«m adragant
- G«m xanthan
- DÉn chÊt cellulose:
. CMC, Na CMC
. Avicel
. HEC, HPC, HPMC
3-9
4-10
4-10
2-9
3-7
4-10
3-9
4-10
3-10
3-10
2-10
Kh«ng tan trong EtOH trªn 10%
ion calci, nh«m, borax
Ion calci, magnesi
KÏm oxyd, EtOH trªn 10%
Ion calci, magnesi
Ion calci, EtOH trªn 10%
Muèi bismut vµ EtOH trªn 40%
Borax vµ diÖn ho¹t cation
Tanin, diÖn ho¹t cation, dung 
dÞch muèi nång ®é cao
Kh«ng tan trong EtOH trªn 10%.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 18
7. Chất điều nhỉnh pH và hệ đệm:
- Vai trò: làm tăng độ ổn định vật lý của hệ và độ ổn định hoá học
của dược chất.
- Chất điển hình: xem phần dd thuốc.
8. Chất bảo quản, làm thơm, làm ngọt
- Thường dùng trong HD uống, bôi ngoài.
- Chất điển hình: xem phần dd thuốc.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 19
Acetaminophen 5,0g
Acid citric 0,5g
Natri citrat 0,5g
Kollidon 5,0g
H¬ng cam (bét) 0,1g
Dextrose 30,0g
Níc cÊt võa ®ñ 100ml
VD1: Hỗn dịch uống paracetamol
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 20
Kaolin 
Pectin
Colloidal magnesium aluminum Silicate
Sodium carboxymethylcellulose
Glycerin
Sodium saccharin
Flavor
Preservative
Purified water 
17.5% w/v
0,5 w/v
17.5% w/v
0.2% w/v
2.0% w/v
0.1 % w/v
qs
qs
100%
VD 2. Hỗn dịch uống keolin-pectin
Ghi chú qs: Quantum sufficiat (lượng vừa đủ)
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 21
Trimethoprim bét siªu mÞn 8g
Sulfamethoxazol bét mÞn 40g
Natri carboxymethylcellulose 4,5g
Glycerin 70g
Propylen glycol 80g
Polyvinyl pyrrolidon K-30 1g
Polysorbat 80 4g
Sorbitol 52,5g
Natri saccarin 1g
Acid citric 0,6g
Sucrose 400g
Methyl paraben 1g
Propyl paraben 0,2g
Níc cÊt võa ®ñ 1000ml
VD3: Hỗn dịch uống Cotrimoxazol
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 22
VD4. Hỗn dịch lưu huỳnh kết tủa
Lu huúnh kÕt tña 4g
Long n·o 1g
Acid salicylic 1g
Ethanol 90% 20g
Glycerin 20g
Níc cÊt võa ®ñ 100ml
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 23
VD 5. Hỗn dịch kẽm oxyd
KÏm oxyd 20,0g
Carbomer 934 0,8g
Dung dÞch natri hydroxyd 10% 3,2g
Níc cÊt 76,0g
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 24
VD 6. Hỗn dịch tiêm triamcinolon diacetat
Triamcinolon diacetat 40mg
Tween 80 0,2%
Polyethylen glycol 3350 3,0%
Natri clorid 0,85%
Alcol benzylic 0,9%
Níc cÊt pha tiªm võa ®ñ 1ml
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 25
1. Polyme: PE, PS...
2. Kim loại: nhôm
3. Kết hợp polyme – kim loại
4. Thuỷ tinh
Hình dạng: chai, lọ, hộp, tuýp, túi...
Bao bì hỗn dịch thuốc
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 26
MỘT SỐ MẪU BAO BÌ
(DÙNG CHO HỖN DỊCH LỎNG VÀ 
BỘT KHÔ)
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 27
III. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ 
HÌNH THÀNH, ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ SKD CỦA 
HỖN DỊCH THUỐC
1. Tính thấm MT phân tán của tiểu phân dược chất rắn ảnh
hưởng tới:
- Sự hình thành
- Khả năng ổn định của hỗn dịch
- Cải thiện tính thấm sẽ làm tăng tốc độ hình thành và độ ổn định
của hỗn dịch.
- Tá dược và cơ chế làm tăng tính thấm: xem phần trước.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 28
ẢNH HƯỞNG CỦA TỶ TRỌNG 2PHA, KTTP, ĐỘ 
NHỚT:
BIỂU THỊ BỞI PT STOCKES:
V: vận tốc tách của các tiểu phân khỏi MTPT.
d1 : Tỷ trọng của pha phân tán.
d2 : Tỷ trọng của MT phân tán.
r: bán kính của TPPT.
η: độ nhớt của MT phân tán.
g: gia tốc trọng trường.
9
)..(2 21
2 gddr
V


Biện pháp khắc phục:
- Giảm KTTP phân tán.
- Giảm chênh lệch tỷ trọng 2 pha.
- Tăng độ nhớt MTPT.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 29
1. Phương pháp phân tán
Nguyên tắc: dựa trên cơ sở phân chia cơ học.
Các giai đoạn:
- Nghiền, tán, xay rây DC rắn đến độ mịn tối đa
- Tạo bột nhão bằng cách thêm MTPT (khoảng 1/2 lượng chất rắn)
để tiếp tục nghiền mịn DC rắn.
- Phân tán HD đặc (bột nhão) vào MTPT để thu được HD
- Làm đồng nhất hỗn dịch bằng cối xay keo hoặc thiết bị thích
hợp.
- Kiểm tra bán thành phẩm, đóng gói.
IV. KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH 
THUỐC
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 30
1. Chuẩn bị:
- Nguyên liệu
- Thiết bị, dụng cụ
- Bao bì
2. Chuẩn bị pha PT:
Nghiền, tán d/chất rắn tới độ 
mịn thích hợp
3. Chuẩn bị MTPT:
- Hoà tan các chất trong MTPT
- Ngâm trương nở
4. Tạo hỗn dịch đặc
5. Pha loãng hỗn dịch
6. Đồng nhất hoá
7. Đóng gói
8. Kiểm tra chất lượng
9. nhập kho
SƠ ĐỒ TÓM TẮT CÁC GIAI ĐOẠN BÀO CHẾ HỖN DỊCH 
THUỐC
BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂNTÁN
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 31
Calamine * 3.0% w/v
Zinc oxide 1.0% w/v
Camphor 0.1 % w/v
Menthol 0.1% w/v
Squalane 1.% w/v
Glycerin 2.0% w/v 
Emulsifying wax 2.0°/" w/v
Colorant (iron oxide) qs
Fragrance qs
Preservative qs
Purified water qs 100%
* Calamine: Hỗn hợp ZnO và tỷ lệ nhỏ Fe2O3.
VD 7. Hỗn dịch alamine dùng bôi tại chỗ
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 32
Nh«m hydroxyd 4,0%
Magnesi hydroxyd 4,0%
Natri carboxymethylcellulose 1,0%
Methylparaben 0,2%
Propylparaben 0,04%
Natri saccarin 0,02%
Tinh dÇu b¹c hµ 0,01%
Níc cÊt võa ®ñ 100,0%
VD8. Hỗn dịch antacid
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 33
Ibuprofen Suspension (4% = 400 mg/10 ml)
Ibuprofen (Knoll-Boots) ..........................4 g
Sucrose ....................................................25 g
Kollidon CL-M......................................8 g
Kollidon 90 .......................................2 g
Sodium citrate............................................2 g
Water................................................ad 100 ml
VD9. Hỗn dịch uống ibuprofen
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 34
Hydrocortison acetat 0,5g
Natri carboxymethylcellulose 0,5g
Alcol benzylic 0,5g
Benzalkonium clorid 76,0g
Níc cÊt võa ®ñ 100ml
VD 10. Hỗn dịch nhỏ mắt Hydrocortison
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 35
2. Phương pháp ngưng kết:
- Pha phân tán (tiểu phân chất rắn) tạo thành trong quá trình điều
chế do ngưng kết giữa các ion, phân tử, micell với nhau.
- Ngưng kết do:
+ Phản ứng hoá học.
+ Thay đổi dung môi.
Một số chú ý khi bào chế HDT:
- Nghiền, rây để thu được d/chất có KTTP xác định, tuỳ theo yêu cầu từng 
loại HDT.
- D/chất khó thấm nước, cần nghiền với 1 lượng nhỏ chất gây thấm.
- Ngâm các chất keo, chất tạo gel để trương nở hoàn toàn.
-
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 36
BỘT VÀ CỐM PHA HỖN DỊCH
(ĐỌC TÀI LIỆU)
CHÚ Ý:
- CÁC TH BÀO CHẾ DẠNG BỘT HOẶC CỐM PHA HỖN DỊCH.
- THÀNH PHẦN CÔNG THỨC BỘT, CỐM.
- TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA CHẾ PHẨM.
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 37
V. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG HỖN DỊCH THUỐC
1. Chỉ tiêu cảm quan, vật lý:
- Cảm quan: Hỗn dịch phải đồng nhất khi lắc nhẹ lọ thuốc.
- Kích thước tiểu phân dược chất rắn.
- Tốc độ lắng trầm.
- Tính chất lưu biến (độ nhớt)
2. Một số chỉ tiêu khác:
pH, định tính, định lượng, độ nhiễm khuẩn...
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 38
Stoccel P Hậu Giang: Aluminum 
phosphate gel 20%, Sorbitol, Pectin/20g.
Phosphalugel: Nhôm phosphat/20g
1. Uphagel: Aluminum phosphate dried gel, Natri 
carboxymethylcellulose.(20g, 140g)/Công ty cổ phần dược phẩm TW25.
2. Bột pha hỗn dịch Gastropulgit:Attapulgite, Aluminum hydroxide khan, 
magnesium carbonate khan
MỘT SỐ CHẾ PHẨM TRÊN THỊ TRƯỜNG
10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 39
CHÚC CÁC BẠN THÀNH 
CÔNG