Ca lâm sàng nhiễm virus BK ở bệnh nhân sau ghép thận

 142 TCNCYH 93 (1) - 2015 
 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 
ðịa chỉ liên hệ: Hà Phan Hải An, bộ mơn Nội tổng hợp, 
Trường ðại học Y Hà Nội 
Email: haphanhaian@yahoo.com 
Ngày nhận: 12/01/2015 
Ngày được chấp thuận: 18/5/2015 
CA LÂM SÀNG NHIỄM VIRUS BK Ở BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN 
Hà Phan Hải An1, Nguyễn Thế Cường2, Nguyễn Mạnh Tưởng2, Nguyễn Sỹ Lánh2 
1Trường ðại học Y Hà Nội; 2Bệnh viện Hữu nghị Việt ðức 
Bệnh lý thận ghép do nhiễm virus BK là một trong những nguyên nhân chính gây mất chức năng thận 
ghép ở bệnh nhân ghép thận. Việc chẩn đốn chủ yếu dựa vào hình ảnh mơ bệnh học thận của tiêu bản 
sinh thiết. Tuy nhiên việc chẩn đốn đơi khi cĩ thể gặp khĩ khăn do hình ảnh bệnh học của bệnh thận do 
virus BK cĩ những đặc điểm tương tự như thải ghép cấp qua trung gian tế bào. Chúng tơi thơng báo ca lâm 
sàng nhằm minh họa thêm một lần nữa những khĩ khăn trong chẩn đốn bênh thận do virus BK. Do các lựa 
chọn điều trị bệnh thận do virus BK ở Việt Nam cịn hạn chế, tình trạng bệnh lý này cần được phát hiện kịp 
thời để cĩ sự điều chỉnh phù hợp việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch. Vai trị của sự phối kết hợp chặt chẽ 
giữa bác sỹ lâm sàng và chuyên gia mơ bệnh học là điều kiện then chốt để đảm bảo chẩn đốn và lựa chọn 
điều trị chính xác.Một số khuyến cáo cơ bản về chẩn đốn và điều trị cũng được đề cập. 
Từ khĩa. Bệnh thận do virus BK, ghép thận 
I. ðẶT VẤN ðỀ 
Từ đầu những năm 90 của thế kỷ XX, ảnh 
hưởng của virus BK lên chức năng thận ghép 
bắt đầu được quan tâm đặc biệt bởi người 
ta nhận ra rằng đây là một trong những 
nguyên nhân chính gây mất chức năng thận 
ghép [1; 2]. 
Virus BK là một trong 3 thành viên (BK, JC, 
SV40) thuộc họ Polyomavirus. Mặc dù nguyên 
nhân và đường lây nhiễm cịn chưa thực sự 
rõ ràng, người ta nhận thấy t ình trạng nhiễm 
virus BK và JC rất phổ biến trên thế giới trong 
quần thể dân cư và xảy ra hầu hết ở độ tuổi 
trẻ em, tuy nhiên thường khơng gây hậu quả 
gì ở người cĩ đáp ứng miễn dịch bình thường. 
ðối với người được ghép thận phải dùng 
thuốc ức chế miễn dịch, nhiễm virus BK cĩ thể 
là nguyên nhân gây tổn thương thận ghép, 
dẫn đến mất chức năng thận ghép khơng hồi 
phục. Bệnh lý thận ghép do virus BK cĩ thể 
gặp ở khoảng từ 2 đến 10% người nhận thận, 
và cĩ tới 40 - 90% số bệnh nhân này bị mất 
chức năng thận ghép vĩnh viễn [3] do được 
chẩn đốn muộn. 
Mặc dù virus đã được phân lập từ nước 
tiểu của những bệnh nhân ghép thận và cĩ 
chít hẹp niệu quản vào năm 1971, ảnh hưởng 
của nĩ đối với chức năng thận ghép chỉ được 
quan tâm thực sự từ cuối những năm 1990, 
do cĩ hàng loạt ca bệnh được thơng báo. ðiều 
này cũng trùng hợp với thời kỳ xuất hiện nhiều 
loại thuốc ức chế miễn dịch mạnh. Cho đến 
nay, trên thế giới đã đưa ra các tiêu chuẩn để 
sàng lọc, phát hiện và chẩn đốn tình trạng 
nhiễm virus BK trên quần thể bệnh nhân ghép 
tạng, đặc biệt là ghép thận, ở giai đoạn sớm 
nhằm hạn chế ảnh hưởng tiêu cực của virus 
lên chức năng thận ghép dài hạn [4; 5]. Tuy 
nhiên, ở Việt Nam việc chẩn đốn bệnh thận 
ghép do virus BK vẫn cịn là thách thức đối 
với các nhà lâm sàng hoạt động trong lĩnh vực 
ghép thận/tạng. Bên cạnh đĩ, các lựa chọn 
điều trị trong nước cịn rất hạn chế do các 
thuốc kháng virus đặc hiệu chưa sẵn cĩ. 
 TCNCYH 93 (1) - 2015 143 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 
2015 
II. GIỚI THIỆU CA BỆNH 
Chúng tơi thơng báo một trường hợp bệnh 
nhân nam, 44 tuổi, suy thận giai đoạn cuối do 
viêm thận Lupus, được ghép thận tháng 01 
năm 2013 từ người cho sống cùng nhĩm máu; 
HLA khơng tương đồng 6/6 kháng nguyên. 
Bệnh nhân được chạy thận nhân tạo 2 năm 
trước khi ghép thận và bị nhiễm virus viêm 
gan C (HCV) trong thời gian này, đã được 
điều trị để đưa tải lượng HCV về dưới ngưỡng 
phát hiện trước khi ghép. Sau ghép thận hoạt 
động ngay, creatinin khi ra viện (ngày thứ 12 
sau mổ) 109 µmol/L. Thuốc ức chế miễn dịch 
duy trì sau khi ra viện gồm: Tacrolimus 
(Prograf), Mycophenolate mofetil (Cellcept) và 
Prednisolon. 
Bệnh nhân được theo dõi định kỳ hàng 
tháng tại bệnh viện hữu nghị Việt ðức. Nồng 
độ Tacrolimus nằm trong khoảng 8 - 10ng/ml. 
Trong 3 tháng đầu sau ghép, tình trạng lâm 
sàng của bệnh nhân cải thiện rõ rệt, creatinine 
máu duy trì ở mức 130 - 140 µmol/L, protein 
niệu luơn âm tính, huyết áp ổn định, siêu âm 
thận ghép khơng phát hiện bất thường. Sau 
ghép 8 tháng (tháng 9/2013) creatinine máu 
tăng rõ rệt, đến 156 µmol/L trong khi tình trạng 
lâm sàng vẫn ổn định và các xét nghiệm nước 
tiểu, chức năng gan, siêu âm thận ghép đều 
cho kết quả trong giới hạn bình thường. Tải 
lượng HCV trong máu vẫn dưới ngưỡng phát 
hiện. Bên cạnh các xét nghiệm thường quy để 
tìm nguyên nhân gây giảm chức năng thận 
ghép, bệnh nhân được chỉ định làm xét 
nghiệm định lượng virus BK trong máu và 
nước tiểu và sinh thiết thận ghép. 
Kết quả sinh thiết thận ghép cho thấy cĩ 
hình ảnh tổn thương ống thận và mơ kẽ, thâm 
nhập tế bào đơn nhân mơ kẽ. Khơng thấy cĩ 
dấu hiệu tập trung tế bào viêm ở mao mạch 
quanh ống thận và ở ống thận, nhuộm hĩa mơ 
miễn dịch với C4d âm tính. 
 144 TCNCYH 93 (1) - 2015 
 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 
Hình 1. Hình ảnh sinh thiết thận ghép 
A. Ống thận và mơ kẽ - nhuộm H&E; B. Ống thận và mơ kẽ - nhuộm Trichrome; C. Cầu thận - 
nhuộm H&E; D. Cầu thận - nhuộm Trichrome; E. Nhuộm hĩa mơ miễn dịch anti - C4d. 
Kết quả xét nghiệm t ìm virus BK bằng kỹ thuật real-time PCR tháng 9 năm 2013 cho thấy: 
virus BK nước tiểu: 8,27x1010copies/ml; virus BK máu: 1,7 x 104 copies/ml. 
Diễn biến lâm sàng về t ình trạng chức năng thận cho đến thời điểm sinh thiết được trình bày 
trên biểu đồ 1. 
E 
Biểu đồ 1. Chức năng thận và nồng độ thuốc thải ghép đến thời điểm sinh thiết thận 
Dựa trên các kết quả thu được, bệnh nhân được chẩn đốn BKVAN. Liều thuốc ức chế miễn 
dịch (tacrolimus, mycophenolate mofettil) được giảm dần, tuy nhiên chức năng thận khơng cải 
thiện, creatinin tiếp tục tăng (biểu đồ 1). Sau 1 tháng điều trị, tải lượng virus trong máu và nước 
tiểu tăng lên (virus BK máu 1,27x106 copies/mL; virus BK niệu 1,64x1011 copies/mL). 
Chúng tơi quyết định thay đổi thuốc ức chế miễn dịch, chuyển sang sử dụng Cyclosporin A 
liều thấp phối hợp với Everolimus. Diễn biến creatinine máu và nồng độ các thuốc ức chế miễn 
dịch được trình bày ở biểu đồ 2. 
 TCNCYH 93 (1) - 2015 145 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 
2015 
Biểu đồ 2. Creatinin máu và nồng độ thuốc thải ghép 
sau khi chuyển phác đồ thuốc ức chế miễn dịch 
Sau khi chuyển đổi phác đồ điều trị ức chế miễn địch, tải lượng virus BK trong máu cĩ xu 
hướng giảm dần, đến tháng 2 năm 2014 tải lượng virus BK máu 5,52x105 copies/mL, cịn trong 
nước tiểu là 5,86x109 copies/mL. Tuy nhiên, khá lâu sau đĩ tình trạng chức năng thận của bệnh 
nhân mới cĩ dấu hiệu ổn định trở lại và khơng thể hồi phục trở về t ình trạng ban đầu ở thời điểm 
ngay sau ghép. 
III. BÀN LUẬN 
ðây là ca bệnh nhân ghép thận đầu tiên ở 
Việt nam được chẩn đốn xác định bị bệnh 
thận do nhiễm virus BK. Việc chẩn đốn ban 
đầu gặp nhiều khĩ khăn do biểu hiện lâm 
sàng khơng đặc hiệu, nghèo triệu chứng. Nếu 
bác sỹ lâm sàng khơng cĩ cách tiếp cận chẩn 
đốn tồn diện sẽ ít khi nghĩ tới tình trạng 
bệnh lý này. Trước đây, khi trong nước chưa 
cĩ phương tiện để định lượng virus BK và 
chưa cĩ kinh nghiệm lâm sàng để nhận định 
tổn thương thận trên tiêu bản sinh thiết, chẩn 
đốn này thường bị bỏ sĩt. 
Từ khi vấn đề này được ghi nhận và chú ý, 
các nhĩm nghiên cứu trên thế giới nhận thấy 
tình trạng nhiễm virus BK gắn liền với sự xuất 
hiện các thuốc ức chế miễn dịch thế hệ mới, 
với tác dụng ức chế miễn dịch mạnh hơn các 
thuốc thế hệ cũ. Bên cạnh đĩ, sự xuất hiện 
tổn thương thận liên quan đến virus BK rất 
thường xảy ra sau các đợt điều trị thải ghép 
cấp [4; 5]. ðiều này khiến các nhà lâm sàng e 
ngại rằng hiện nay cĩ thể các bệnh nhân 
thường bị ức chế miễn dịch quá mức, do mối 
lo ngại bị thải ghép vẫn luơn ám ảnh cả bệnh 
nhân và nhân viên y tế, khiến đơi khi người ta 
quên mất một số nguy cơ khác. 
Bệnh nhân cĩ dấu hiệu rối loạn chức năng 
thận ghép xuất hiện sau một đợt nồng độ 
thuốc ức chế miễn dịch trong máu dao động ở 
mức cao hơn thơng lệ. Tuy nhiên, do chưa cĩ 
phương tiện để sàng lọc và theo dõi hệ thống, 
 146 TCNCYH 93 (1) - 2015 
 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 
phải đến khi creatinine máu tăng đáng kể 
bệnh nhận mới được sinh thiết thận. Ngay cả 
khi đã sinh thiết, việc chẩn đốn phân biệt 
giữa bệnh thận do virus BK hay thải ghép tế 
bào cấp đơi khi cũng khĩ khăn, do tính chất 
tổn thương mơ kẽ thận khá giống nhau. Các 
nhĩm nghiên cứu cịn nhận thấy rằng cĩ một 
mối liên quan nhất định giữa việc nhiễm virus 
BK và t ình trạng thải ghép cấp. Vì vậy, một số 
bệnh nhân cĩ đáp ứng một phần với điều trị 
thải ghép cấp, tuy nhiên là đáp ứng khơng bền 
vững và chức năng thận cĩ thể xấu đi sau đợt 
điều trị đĩ. 
Khi các thương tổn ở thận ghép đã xuất 
hiện, khả năng hồi phục chức năng thận vơ 
cùng khĩ khăn. Do t ính chất nghiêm trọng của 
tình t rạng bệnh lý này, cách tiếp cận xử trí đối 
với bệnh nhân ghép thận đã cĩ những thay 
đổi đáng kể. Người ta xác định nhĩm bệnh 
nhân cĩ nguy cơ cao và chủ động theo dõi để 
kịp thời phát hiện virus BK trước khi cĩ dấu 
hiệu rối loạn chức năng thận trên lâm sàng, 
đặc biệt là trong năm đầu tiên sau ghép thận. 
Quy trình chẩn đốn được nhiều trung tâm 
hiện nay thực hiện bao gồm xét nghiệm nước 
tiểu để tìm “tế bào bẫy” (decoy cell) hoặc định 
lượng virus BK trong nước tiểu và trong máu 
bằng kỹ thuật PCR. Tuy nhiên, để chẩn đốn 
chính xác tổn thương thận do BK virus, vai 
trị quyết định thuộc về mơ bệnh học. Trên 
tiêu bản sinh thiết thận, người ta quan sát 
thấy các thể vùi của virus trong nhân tế bào 
biểu mơ ống thận và cầu thận, và dấu hiệu 
xâm nhiễm tế bào viêm ở mơ kẽ thường đi 
kèm. Hình ảnh xâm nhiễm tế bào viêm ở mơ 
kẽ thận chính là dấu hiệu cũng cĩ thể quan 
sát thấy ở bệnh nhân cĩ thải ghép tế bào cấp 
và gây nhầm lẫn. Cần cĩ chuyên gia mơ 
bệnh học được đào tạo tốt, cĩ kinh nghiệm để 
cĩ thể nhận diện ra các tổn thương thận do 
BK virus gây ra trên hiển vi quang học. Ngồi 
ra, kỹ thuật hĩa mơ miễn dịch/miễn dịch huỳnh 
quang với anti - SV40 hay hiển vi điện tử cĩ 
thể giúp khẳng định chẩn đốn [4; 5; 6]. Với 
xu hướng tìm kiếm thêm các kỹ thuật khơng 
xâm lấn để chẩn đốn sớm và chính xác 
thương tổn, phân biệt các nguyên nhân gây 
thương tổn mà vẫn đảm bảo an tồn cho 
người bệnh, một số dấu ấn sinh học trong 
nước tiểu đang được nghiên cứu. Thơng qua 
việc ứng dụng cơng nghệ sinh học phân tử để 
phân tích hệ protein trong nước tiểu, các 
nhĩm nghiên cứu đã phát hiện được các hình 
ảnh đặc hiệu để chẩn đốn phân biệt tổn 
thương thận do virus BK và thải ghép cấp [7], 
tuy nhiên kỹ thuật này chưa thể áp dụng rộng 
rãi trong thực hành lâm sàng. 
Chiến lược điều trị nền tảng đối với bệnh 
thận do virus BK hiện nay là giảm liều thuốc 
ức chế miễn dịch [3; 6]. Về khía cạnh lâm 
sàng, điều này luơn đặt bệnh nhân trước nguy 
cơ bị thải ghép. Nhĩm nghiên cứu của Weiss 
AS nhận thấy, để bảo tồn chức năng thận 
ghép, việc ngừng một loại thuốc ức chế miễn 
dịch (phác đồ 2 thuốc) cĩ vẻ cĩ lợi hơn so với 
việc giảm liều và duy t rì phác đồ 3 thuốc [3]. 
Hơn nữa, việc sử dụng Tacrolimus dường 
như thường đi kèm với tình trạng bệnh thận 
do virus BK hơn so với sử dụng Cyclosporin 
hay ức chế mTOR [8; 9]. ðể bảo tồn chức 
năng thận ghép, cần điều chỉnh liều thuốc ức 
chế miễn dịch để làm giảm tải lượng virus và 
tránh sự xuất hiện các tổn thương sẹo hĩa ở 
thận, tuy nhiên điều này cĩ thể chỉ đạt được ở 
khoảng 20% số bệnh nhân [6]. 
Việc sử dụng các thuốc diệt virus đặc hiệu 
vẫn cịn cĩ kết quả chưa thực sự ổn định và 
kèm theo nhiều tác dụng khơng mong muốn. 
Leflunomide cĩ tác dụng chống viêm và ức 
chế sự nhân bản virus nhưng cĩ tính độc cho 
gan và cĩ thể gây giảm 3 dịng máu. Cidofovir 
là thuốc cĩ tác dụng diệt virus mạnh in vitro, 
 TCNCYH 93 (1) - 2015 147 
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 
2015 
nhưng cĩ tính độc đối với thận cao. Cần theo 
dõi sát t ình trạng chức năng thận khi sử dụng 
Cidofovir và cĩ thể phải giảm liều thuốc một 
cách đáng kể. Immunoglobulin tĩnh mạch 
(IVIG) cĩ thể giúp trung hịa kháng nguyên 
virus nhưng cĩ thể cĩ tác dụng điều biến miễn 
dịch nhiều hơn, IVIG cịn cĩ thể gây ra phản 
ứng nặng, chi phí điều trị cũng rất cao. Bên 
cạnh những tác dụng khơng mong muốn của 
các thuốc diệt virus, bằng chứng về hiệu quả 
điều trị cũng chưa đầy đủ, mới chỉ cĩ một số 
lượng hạn chế các trường hợp cĩ kết quả 
điều trị khả quan và vẫn cần thêm các nghiên 
cứu quy mơ lớn, trên một cỡ mẫu lớn hơn. 
Bệnh nhân được giảm liều ức chế miễn 
dịch và khơng được sử dụng thuốc diệt virus 
do thuốc khơng sẵn cĩ ở thị trường Việt Nam. 
Tình trạng chức năng thận ghép của bệnh 
nhân khơng được cải thiện rõ rệt, khơng hồi 
phục về lại mức ban đầumà chỉ giữ được ở 
mức tương đối ổn định trong thời gian sử 
dụng phác đồ thuốc mới. Do vậy, ở thời điểm 
hiện tại chẩn đốn sớm vẫn là yếu tố quyết 
định thành cơng trong việc bảo tồn chức năng 
thận ghép. 
IV. KẾT LUẬN 
Chẩn đốn bệnh thận do virus BK vẫn cịn 
khĩ khăn trong điều kiện Việt Nam hiện nay vì 
thiếu các phương tiện chẩn đốn, đặc biệt là 
kháng thể đặc hiệu để phát hiện virus trong 
mơ thận và chuyên gia mơ bệnh học ở các cơ 
sở ghép thận. Do chủ yếu dựa vào dấu hiệu 
lâm sàng, bệnh nhân thường được phát hiện 
muộn, khi cịn rất ít cơ hội bảo tồn được chức 
năng thận ghép, đặc biệt khi thuốc điều trị đặc 
hiệu chưa sẵn cĩ ở Việt Nam. Cần xây dựng 
quy trình sàng lọc và chẩn đốn bệnh sớm để 
cĩ chiến lược sử dụng thuốc ức chế miễn dịch 
phù hợp nhằm cải thiện chức năng thận ghép 
dài hạn. 
Lời cảm ơn 
Nhĩm nghiên cứu trân trọng cảm ơn khoa 
Thận - Lọc máu và khoa Giải phẫu bệnh đã 
giúp đỡ chúng tơi trong việc phát hiện và chẩn 
đốn ca bệnh này. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Phuong-Thu Pham, Joanna Schaen-
man., Phuong-Chi Pham (2012). BK Virus 
Screening and Management Following Kidney 
Transplantation: An Update. J Transplant 
Technol Res, 2, 3. 
2. S Hariharan (2006). BK virus nephritis 
after renal transplantation. Kidney Interna-
tional, 69, 655 - 662. 
3. Andrew S. Weiss, Jane Gralla, Larry 
Chan et al (2008). Aggressive immunosup-
pression minimization reduces graft loss fol-
lowing diagnosis of BK virus-associated neph-
ropathy: a comparison of two reduction strate-
gies. CJASN, 3, 1813 - 1819. 
4. Denise A. Boyum, RN,BSN, CCTC 
(2004). BK virus in kidney transplantation: a 
case study. Progress in Transplantation, 14, 
176 - 180. 
5. Hirsch HH, Brennan DC, Drachenberg 
CB et al (2005). Polyomavirus-associated 
nephropathy in renal transplantation: interdis-
ciplinary analyses and recommendations. 
Transplantation, 79, 1277 - 1286. 
6. Nasimul Ahsan (2006). Polyomaviruses 
and Human Diseases, edited by Eurekah.com, 
16, 213 - 227. 
7. Timo Jahnukainen, David Malehorn, 
Mai Sun et al (2006). Proteomic Analysis of 
Urine in Kidney Transplant Patients with BK 
Virus Nephropathy. J Am Soc Nephrol, 17, 
3248 - 3256. 
 148 TCNCYH 93 (1) - 2015 
 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 
8. Acott PD, O’Regan PA, Lee SH, 
Crocker JF (2008). In vitro effect of cyc-
losporineA on primary and chronic BK polyo-
mavitrus infection in Vero E6 cells. 
TransplInfect Dis, 10, 385 - 390. 
9. Hardinger KL., Koch MJ., Bohl DJ et 
al (2011). Polyomavirus BK (BKV) replication 
in renal tubular epithelial cells is inhibited by 
mTOR inhibitors but activated by tacrolimus in 
a pathway involving the FKBP12. Am J 
Transplant, 497. 
Summary 
BK VIRUS - ASSOCIATED NEPHROPATHY IN KIDNEY TRANSPLANT 
RECIPIENT: A CASE REPORT 
BK virus-associated nephropathy (BKVAN) is one of the major causes of allograft dys function 
in kidney recipients. The diagnosis is principally based on renal allograft biopsy. However the 
diagnosis can sometimes be difficult because of some similarities in pathological features of 
BKVAN and cell-mediated acute rejection. We reported a case of BKVAN to illustrate again some 
difficulties in making diagnosis of BKVAN. Due to the current limitation of available therapeutic 
options for BKVAN in Vietnam, the condition must be timely identified in order to appropriately 
adjust the immunosuppressant prescription. The close collaboration between clinician and 
pathologist is crucial for ensuring accurate diagnosis and appropriate therapeutic approach. 
Recent diagnostic and therapeutic recommendations have also been discussed. 
Ket words: BK virus-associated nephropathy, kidney transplantation