Giáo trình Dược lý học 2007 - Bài 33: Histamin và thuốc kháng histamin

Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Bài 33: HIstamin và thuốc kháng histamin
Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng:
1. Nêu được vai trò sinh lý và bệnh lý của histamin
2. Trình bày được cơ chế tác dụng, cách phân loại, chỉ định và độc tính của thuốc
kháng histamin H1.
1. Histamin
1.1. Sinh tổng hợp và phân bố histamin
Histamin là chất trung gian hóa học quan trọng có vai trò trong phản ứng viêm và dị ứng,
trong sự bài tiết dịch vị và cũng có chức năng như chất dẫn truyền thần kinh và điều biến
thần kinh, được tạo ra do sự khử carboxyl của histidin dưới sự xúc tác của decarboxylase.
Do histamin tích điện dương nên dễ dàng liên kết với chất tích điện âm như protease,
chondroitin sulfat, proteoglycan hoặc heparin tạo thành phức hợp không có tác dụng sinh
học. Phức hợp này được dự trữ trong các hạt trong dưỡng bào, bạch cầu ưa base, tế bào
niêm mạc dạ dày, ruột, tế bào thần kinh v.v... Da, niêm mạc, cây khí phế quản là những
mô có nhiều dưỡng bào nên dự trữ nhiều histamin.
1.2. Sự giải phóng histamin
Nhiều yếu tố kích thích sự giải phóng histamin, nhưng chủ yếu là do phản ứng kháng
nguyên - kháng thể xảy ra trên bề mặt dưỡng bào . Khi có phản ứng kháng nguyên -
kháng thể làm thay đổi tính thấm của màng tế bào với ion calci làm tăng calci đi vào
trong nội bào, đồng thời tăng giải phóng calci từ kho dự trữ nội bào. Ca +2 nội bào tăng làm
vỡ các hạt dự trữ giải phóng histamin.
ánh sáng mặt trời, bỏng, nọc độc của côn trùng, morphin, D -tubocurarin làm tăng giải
phóng histamin. Ngoài ra, một số yếu tố khác cũng được giải phóng trong phản ứng dị
ứng như: yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF); các prostaglandin, bradykinin, leucotrien.
1.3. Chuyển hóa histamin
Histamin có thể chuyển hóa qua 2 con đường khác nhau nhờ histaminase và N -
methyltransferase tạo thành acid imidazol acetic và met hylhistamin không có tác dụng
sinh học.
1.4. Receptor của histamin
Hiện nay đã tìm thấy 4 receptor khác nhau của histamin là H 1, H2, H3 và H4. Sự phân bố
số lượng receptor và chức năng của từng loại receptor rất khác nhau.
Khi histamin gắn vào receptor H 1 sẽ làm tăng IP3 (inositol 1,4,5-triphosphat) và
diacylglycerol từ phospholipid. IP 3 làm tăng giải phóng calci từ lưới nội bào.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Diacylglycerol (DAG) và calci làm hoạt hóa protein lipase C, protein kinase phụ thuộc
Ca+2/calmodulin và phospholipasse A 2 ở các tế bào đích khác nhau gây các phản ứng sinh
học khác nhau.
Histamin gắn vào receptor H 2 kích thích adenylcyclase làm hoạt hóa protein kinase phụ
thuộc AMPv ở các tế bào đích gây nên phản ứng sinh học. Receptor H 2 có nhiều ở niêm
mạc dạ dày, khi kích thích gây tăng tiết dịch vị acid (xin xem bài “Thuốc chữa viêm loét
dạ dày”. Cimetidin, ranitidin, famotidin là những thuốc kháng trên receptor H 2.
Receptor H3 là receptor trước synap, có mặt ở nút tận cùng neuron hệ histaminergic ở thần
kinh trung ương, có vai trò điều hòa sinh tổng hợp và giải phóng histamin. Cũng giống
receptor H1, H2, receptor H3 là receptor cặp với protein G và được phân bố trong nhiều
mô. Hiện nay đã tìm được một số chất chủ vận và đối kháng trên receptor H 3:thioperamid,
iodophenpropit, clobenpropit, Imipromidin, Burimamid.
Receptor H4 có mặt ở tế bào ưa acid, dưỡng bào, tế bào T và tế bào hình cây(dendritic
cell).Thông qua receptor này histamin làm thay đổi hoá hướng động một số tế bào và sự
sản xuất cytokin. Các chất đối kháng trên recep tor H4 đang nghiên cứu có tác dụng chống
viêm invivo và có tác dụng chống hen và viêm đại tràng trên mô hình động vật thực
nghiệm.
1.5. Tác dụng sinh học của histamin
1.5.1. Trên hệ tim-mạch
- Histamin làm giãn các mạch máu nhỏ, tiểu động mạch, mao mạch và tiểu tĩnh mạch làm
giảm sức cản ngoại vi, giảm huyết áp và tăng cường dòng máu đến mô: thông qua
receptor H1 sự xuất hiện tác dụng nhanh, cường độ mạnh nhưng không kéo dài, còn đối
với receptor H2 sự xuất hiện tác dụng giãn mạch chậm, nhưng kéo dài.
- Thông qua receptor H1 histamin làm co tế bào nội mô mao mạch, tách sự kết gắn các tế
bào nội mô làm bộc lộ màng cơ bản tạo thuận lợi cho sự thoát dịch và protein ra ngoại
bào gây phù nề, nóng, đỏ, đau.
- Trên tim: Histamin có tác dụng trực tiếp trên cơ tim và thần kinh nội tại làm tăng co bóp
cả tâm nhĩ, tâm thất, chậm khử cực nút xoang và chậm dẫn truyền nhĩ thất.
1.5.2. Trên khí-phế quản - phổi:
Thông qua receptor H 1 histamin làm co cơ trơn khí phế quản, gây cơn hen. Ngoài ra,
histamin còn gây xuất tiết n iêm mạc khí phế quản, gây viêm phù nề niêm mạc và tăng
tính thấm mao mạch phổi.
1.5.3. Trên hệ tiêu hóa
Histamin làm tăng tiết dịch acid thông qua receptor H 2, làm tăng nhu động và bài tiết dịch
ruột.
1.5.4. Cơ trơn
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
ở một số loài vật, histamin làm tăng co bóp cơ trơn tử cung, nhưng tử cung người, cơ trơn
bàng quang, niệu đạo, túi mật rất ít bị ảnh hưởng.
1.5.5. Hệ bài tiết
Histamin làm tăng bài tiết nước mắt, nước mũi, nước bọt, dịch tụy.
1.5.6. Trên hệ thần kinh
Kích thích đầu mút sợi thần kinh ngoại vi g ây ngứa, đau. Trên thần kinh trung ương
histamin gây giảm thân nhiệt, gây mất ngủ, có thể chán ăn, tăng tiết ADH. Tác dụng này
thông qua cả 2 loại receptor H 1 và H2.
2. Các thuốc kháng histamin
2.1. Cấu trúc - phân loại
Có nhiều chất đối kháng chọn lọc trê n 3 receptor khác nhau của histamin. Thuốc đối
kháng H2 receptor (xin đọc bài thuốc chữa viêm loét loét dạ dày). Các chất đối kháng H 3
đang trong giai đoạn nghiên cứu. Trong phạm vi bài này, chỉ giới thiệu thuốc đối kháng
chọn lọc trên receptor H 1.
Dựa vào dược động học, tác dụng, các thuốc kháng H 1 được xếp thành 2 thế hệ:
* Thế hệ I: gồm các thuốc có thể đi qua hàng rào máu não dễ dàng, có tác dụng trên
receptor H1 cả trung ương và ngoại vi, có tác dụng an thần mạnh, chống nôn và có tác
dụng kháng cholinergic giống atropin.
* Thế hệ II: gồm các thuốc rất ít đi qua hàng rào máu não, có thời gian bán thải dài, ít tác
dụng trên H1 trung ương, chỉ có tác dụng trên H 1 ngoại vi, không có tác dụng kháng
cholinergic, không an thần và không có tác dụng chống nôn, c hống say tầu xe.
Bảng 33.1: Liều lượng một số thuốc kháng histamin H 1
Tên gốc Tên biệt dược Liều lượng cho người lớn
(mg)
Thế hệ I
- Alimemazin Allerlene 5 - 20
- Brompheniramin Dimetan 4 - 12
- Carbinoxamin Cardec 4 - 8
- Clemastin Tavist 1,3 - 2,7
- Clopheniramin Chlor- Trimeton 4 - 12
- Cyclizin Marexin 50
- Dimenhydrinat Dramamin 50 - 100
- Dimethinden Fenistil 4
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
- Diphenhydramin Benadryl 2,5 - 50
- Hydroxyzin Atarax 25 - 100
- Meclizin Antivert 12,5 - 50
- Promethazin Phenergan 10 - 25
-Pyrilamin Nisaval 25-50
Thế hệ II
- Acrivastin Semprex 24; không dùng cho trẻ dưới
12 tuổi
- Astemizol Hismanal Có tác dụng không mong
muốn trên tim hiện không
được sử dụng
- Cetirizin Zyrtec 5 - 10
- Desloratadin (chất
chuyển hóa của
Loratadin)
Aerius* 5
- Fexofenadin(chất
chuyển hóa của
terfenadin)
 Telfast 60
- Loratadin Claritin 10
-Mizolastin Mizollen 10
Terfenadin Seldan Có tác dụng không mong
muốn trên tim hiện không
được sử dụng
2.2. Tác dụng dược lý
2.2.1. Tác dụng kháng histamin thực thụ
Thuốc kháng histamin H 1 ức chế có cạnh tranh với histamin tại receptor H 1 làm mất các
tác dụng của histamin trên recetor. Khi dư thừa histamin, thì histamin đẩy chất đối kháng
ra khỏi receptor, từ đó thuốc giảm hoặc hết tác dụng kháng histamin.
Để có tác dụng dược lý kéo dài, cần tìm chất vừa đối kháng cạnh tranh và không cạnh
tranh, khi đó thuốc chậm bị đẩy khỏi receptor bởi histamin. Terfenadin, astemizol... có
hai kiểu ức chế (có cạnh tranh và không cạnh tranh) với histamin tại receptor, nên tá c
dụng dài hơn nhưng do có nhiều tác dụng không mong muốn trên tim nên hai thuốc này
hiện nay không được sử dụng.
Thuốc kháng H1 có tác dụng dự phòng tốt hơn là chữa, vì khi histamin được giải phóng
tạo hàng loạt phản ứng và sẽ giải phóng đồng thời các chất trung gian khác mà thuốc
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
kháng H1 không đối kháng được. Tác dụng của thuốc mạnh nhất ở cơ trơn phế quản, cơ
trơn ruột. Thuốc cho kết quả không rõ rệt trong chữa hen hoặc chữa những bệnh tắc nghẽn
phế quản. Cần phối hợp hai loại kháng H 1 và kháng H2 để ức chế toàn vẹn sự hạ huyết áp
do histamin gây nên.
2.2.2. Tác dụng khác
- Trên thần kinh trung ương: Các thuốc kháng histamin thế hệ I có tác dụng ức chế thần
kinh trung ương, làm dịu, giảm khả năng tập trung tư tưởng, ngủ gà, chóng mặt. Tác dụng
ức chế receptor H1 trung ương này có thể kéo theo tác dụng kháng cholinergic, làm tăng
tác dụng làm dịu, giảm khả năng nhớ.
Một số thuốc kháng H 1 thế hệ II, do tính ưa nước và có ái lực với receptor H 1 ngoại biên,
nên ít qua hàng rào máu - não, và rất ít có tác dụng trung ương, ví dụ fexofenadin,
loratidin...
- Trên thần kinh thực vật:
+ Kháng cholinergic (ức chế hệ M).
Nhiều thuốc kháng H1 thế hệ I như promethazin, dimenhydrinat, diphenhydramin...) có
tác dụng kháng cholinergic ngay với liều điều trị và trong mộ t số trường hợp phải chống
chỉ định.
+ Thay đổi hệ giao cảm: Promethazin ức chế receptor -adrenergic, làm hạ huyết áp.
Diphenhydramin, dexclopheniramin... ức chế thu hồi catecholamin, làm tăng tiềm lực tác
dụng của catecholamin.
- Chống say tầu xe –chống nôn: Do kháng cholinergic, an thần, chống nôn; tốt nhất là
promethazin (có hiệu lực ngang scopolamin). Hiện nay diphenhydramin (Nautamin) và
dimenhydrin hay được dùng chống nôn trên lâm sàng.
- Chống ho: Nhiều thuốc kháng H 1 chống được ho theo cơ chế ngoại biên do ức chế sự co
phế quản gây phản xạ ho (promethazin, oxomemazin, doxylamin, dexclopheniramin...)
nhưng hiệu lực kém thuốc chống ho trung ương. Thuốc kháng H 1 làm tăng tiềm lực của
thuốc giãn phế quản khác (như các amin cường giao cảm loại ephedrin).
- Tác dụng khác:
+ Kháng serotonin receptor tại vùng dưới đồi gây kích thích ăn ngon (cyproheptadin,
doxylamin).
+ Chống ngứa, gây tê (không có liên hệ với tác dụng kháng histamin), như mepyramin,
diphenhydramin.
2.3. Tương tác thuốc
Thuốc dùng cùng kháng H1 Biểu hiện tác dụng
Rượu ethylic, thuốc ngủ, thuốc làm dịu, an thần kinh,
thuốc giảm đau nguồn gốc trung ương
Làm tăng tác dụng
trung ương của thuốc
kháng H1
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Thuốc kháng cholinergic:
- Loại atropin, scopolamin
- Thuốc an thần kinh (trừ butyroph enon)
- Thuốc chống trầm cảm loại ba vòng, ức chế
MAO, thuốc chống Parkinson, dispyramid, thuốc chống
co thắt
Làm tăng tác dụng
kháng cholinergic của
thuốc kháng H1
Thuốc cường phó giao cảm và ức chế cholinesterase:
Ambenoniclorid, neostigminbromid,
pyridostigminbromid, fluostigmin, paraoxon
Đối kháng với tác dụng
kháng cholinergic của
thuốc kháng H1
2.4. Tác dụng không mong muốn
2.4.1. Do tác dụng trung ương
Thay đổi tuỳ theo từng cá thể, thường biểu hiện ức chế thần kinh (ngủ gà, khó chịu, giảm
phản xạ, mệt), mất kết hợp vận động, chóng mặt. Những biểu hiện trên tăng mạnh nếu
dùng thuốc kháng H1 cùng rượu ethylic hoặc thuốc ức chế thần kinh trung ương. Cấm
dùng khi lái xe, đang vận hành máy móc hoặc làm việc nơi nguy hiểm (trên cao).
ở một số người, tác dụng biểu hiện ở dạng kích thích (nhất là ở trẻ còn bú): Mất ngủ, dễ
kích động, nhức đầu, có khi co giật nếu liều cao.
Để hạn chế tác dụng không mong muốn trên thần kinh trung ương có thể giảm liều hàng
ngày hoặc dùng lúc chiều tối, hoặc dùng loại kháng H1 thế hệ II.
2.4.2. Do tác dụng kháng cholinergic
Khô miệng, hầu họng; khạc đờm khó; khó tiểu tiện, bí đái, liệt dương; rối loạn điều tiết
thị giác, tăng áp lực trong mắt đặc biệt ở người có glôcôm góc đóng, đánh trống ngực;
giảm tiết sữa.
2.4.3. Phản ứng quá mẫn và đặc ứng
Có thể gặp quá mẫn nghiêm trọng sau khi dùng thuốc kháng H 1 bôi ngoài, nhất là khi có
xước da. Có quá mẫn chéo giữa các loại kháng H 1. Biểu hiện ngoài da (ban đỏ, chàm)
ngay cả khi uống hoặc tiêm, một phần được cắt nghĩa bởi vai trò là m giải phóng histamin
của thuốc kháng H1.
2.4.4. Tác dụng không mong muốn khác
- Trên tim mạch: terfenadin, astemizol kéo dài khoảng QT có thể đưa đến hiện tượng xoắn
đỉnh, hiện nay không dùng .
- Không dung nạp, thay đổi huyết áp, rối loạn máu (thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu,
thoái hóa bạch cầu hạt) tăng nhậy cảm với ánh sáng.
2.5. Chỉ định và chống chỉ định
2.5.1.Chỉ định
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
- Thuốc kháng H1 chỉ thuần tuý chữa triệu chứng mà không chữa được nguyên nhân gây
ra dị ứng.
Thuốc không làm thay đổi phản ứng khán g nguyên - kháng thể; không đối kháng với
những chất trung gian khác có vai trò rất quan trọng trong dị ứng, shock phản vệ, hen phế
quản (như leucotrien). Như vậy, thuốc kháng H 1 hạn chế trong chữa hen, một số thuốc
phòng được cơn hen (promethazin, clophen iramin, thiazinamin, diphenhydramin,
clemasin...) có lẽ do kháng cholinergic. Kháng H 1 thế hệ II không kháng cholinergic như
mepyramin dùng dự phòng co thắt phế quản khi tập luyện.
- Thuốc kháng H1 ít hiệu quả khi cần tác dụng nhanh và mạnh (phù thanh mô n, phản vệ
có hệ thống).
* Chỉ định tốt nhất là:
- Dị ứng: sổ mũi mùa, bệnh da dị ứng (mày đay cấp tính, phù nề ban đỏ; ngứa do dị ứng
(như trong chàm); phù Quincke; ngứa do côn trùng đốt; dị ứng thuốc.
- Bệnh huyết thanh.
- Chỉ định khác: Chữa say tầu xe (promethazin, diphenhydramin, diphenhydrinat...); gây ngủ
(promethazin); phối hợp với thuốc ho để làm tăng tác dụng chống ho; kích thích ăn ngon
(doxylamin, cyproheptadin) hiện nay không dùng; dùng cùng thuốc kháng cholinergic để
phòng tai biến do phản xạ khi thăm dò bằng nội soi hoặc khi phẫu thuật (như khi chọc
màng phổi).
2.5.2. Chống chỉ định
+ Liên quan tới tác dụng kháng cholinergic: Phì đại tuyến tiền liệt, glôcôm góc hẹp,
nghẽn ống tiêu hóa và đường niệu, nhược cơ, khi dùng IMAO.
+ Do tác dụng gây dị ứng của thuốc kháng histamin: Quá mẫn với thuốc; không dùng
thuốc kháng H1 ngoài da khi tổn thương da.
+ ở người có thai, không dùng cyclizin và dẫn xuất (có thể gây quái thai).
+ Không dùng các thuốc thế hệ II như terfenadin, astemizol với erythromyci n,
ketoconazol, itraconazol.
+ Khi lái tàu xe, vận hành máy móc.
Câu hỏi tự lượng giá
1. Trình bày vai trò sinh lý và bệnh lý của histamin.
2. Trình bày đặc điểm dược động học, tác dụng của thuốc kháng histamin thế hệ I.
3. Trình bày đặc điểm dược động học, tác dụ ng của thuốc kháng histamin thế hệ II.
4. Trình bày các tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của thuốc kháng
histamin thế hệ I và thế hệ II.