Bài giảng Dị ứng thuốc

DỊ ỨNG THUỐC	I ĐẠI CƯƠNG :	1.DỊ ỨNG-ALLERGY:*Là một trạng thái tăng nhạy cảm (hypersensitivity) của cơ thể khi tiếp xúc với một kháng nguyên (Antigen, Allergen) đặt hiệu và đưa đến những phản ứng miễn dịch có hại.*Dị ứng có thể là sự tăng nhạy cảm với yếu tố dị nguyên của môi trường trên một cơ địa dị ứng (Atopic allergy :có nhiều kháng thể trong máu do di truyền) hay là một dị ứng thuốc (Drug Allergy)DỊ ỨNG THUỐC	2.DỊ ỨNG THUỐC (DRUG ALLERGY):*Một trạng thái phản ứng miễn dịch bất thường của bệnh nhân đối với một thuốc & thường là do đã tiếp xúc trước đó với nó hay một cấu trúc hoá học tương tự. -Dị ứng thuốc thường không dự báo trước (unpredictable) được. -Dị ứng thuốc thường không liên quan đến liều lượng .-Dị ứng thuốc thường không liên quan đến hiệu quả dược lý của thuốc.	DỊ ỨNG THUỐC3. CƠ CHẾ CỦA DỊ ỨNG THUỐC :*Một ít thuốc là protein có phân tử lượng lớn (insulin, thyroxin,heparin nhỏ nhất là Glucagon # 3500) là các kháng nguyên thực thụ, đa số của chúng hay các sản phẩm chuyển hoá có phân tử lượng nhỏ hơn và đóng vai trò là các hapten, có khả năng liên kết với 1 protein nội sinh theo cách cộng hoá trị và trở thành kháng nguyên. DỊ ỨNG THUỐCII.HỆ THỐNG MIỄN DỊCH: IMMUNE SYSTEM:*Là một hệ thống tế bào và các chất trong cơ thể có khả năng phân biệt các sự hiện hữu (entity ) trong cơ thể là “ bản thân “ (self) hay “không bản thân “ (non self) và thực hiện quá trình loại trừ các chất “non self”;các vi khuẩn gây bệnh,các tế bào ung thư,các mô ghép,các độc tố là các chất “non self”IMMUNE SYSTEM1/ Miễn dịch không đặt hiệu (non specific I ):Còn gọi là miễn dịch bẩm sinh (Innate Immunity), bao gồm các hàng rào sinh học như da,các enzyme trên niêm mạc ruột, độ pH cao của dạ dày,các Lysozyme,bổ thể trong máu và sự thực bào.2/ Miễn dịch đặt hiệu (specific I): hay là miễn dịch tập nhiễm (adaptive I) xảy ra sau lần xâm nhập đầu tiên của các chất lạHỆ THỐNG MIỄN DỊCH2.1 Miễn dịch thể dịch (humoral I ) hay miễn dịch tế bào B( B cell, bone marrow derived ),có sự sản xuất Globulin (kháng thể-antibody)2.2 Miễn dịch tế bào (cellular I) hay miễn dịch tế bào T( Thymus derived ),tạo nên số lượng lớn T cell hoạt hoá tiêu diệt tác nhân lạ.2.3 Kháng thể (antibody) là các  globulin, chiếm # 20% protein huyết tương, gồm 5 loại IgM, IgG, IgA, IgD & IgE , trong đó IgG chiếm 75% & IgE đóng vai trò quan trọng trong quá trình dị ứng	HỆ THỐNG MIỄN DỊCH2.4 Kháng nguyên (antigen Ag) là chất có thể gây các đáp ứng miễn dịch có bản chất là protein hay polysaccharid, nucleid có phân tử lượng lớn (> 8000) và có những vị trí xác định kháng nguyên (Ag determinent site or epitope) mà kháng thể sẽ gắn vào	 2.5Tạo miễn dịch chủ động (Active immunization) : Tiêm vaccin 2.6Miễn dịch thụ động :(Passive immunization )	Tiêm huyết thanh kháng độc tố,các Globulin..;Trẻ sơ sinh bú mẹDỊ ỨNG THUỐC	III.PHÂN LOẠI CÁC PHẢN ỨNG DỊ ỨNG ( theo Gell và Coombs):	1/TYPE I (phản ứng kiểu phản vệ-anaphylactic):*Đặc trưng bởi sự kết hợp kháng nguyên với kháng thể IgEgắn trên các basophils và các dưỡng bào (Mastocyte, Mastcell) giải phóng các chất trung gian hoá học như:-Histamin (gây giản mạch ngoai vi,tăng tính thấm mao mạch làm thoát huyết tương), -Leukotrienes (chất phản ứng chậm của sốc phản vệ gây co thắt cơ trơn phế quản), -Các Prostaglandine (gây viêm) 	DỊ ỨNG THUỐCCác phản ứng này xảy ra nhanh,bao gồm :Sốc phản vệ ,dị ứng da,dị ứng đường tiêu hoá(cả dị ứng thực phẩm),dị ứng đường hô hấp(viêm mủi dị ứng, hen)*Các biểu hiện lâm sàng phản ứng Type 1: 	-Anaphylactic shock ( sốc phản vệ)	-Allergic rhinitis (viêm mũi dị ứng ) -Allergic conjunctivitis ( viêm kết mạc dị ứng ) -Angioedema (phù mạch )	-Urticaria (Mề đay), Asthma(hen), Food allergy (dị ứng thức ăn)DỊ ỨNG THUỐC3.2 Type2: (cytolytic reaction) type phá huỷ tế bào- Đặc trưng bởi các phản ứng giửa kháng nguyên với cả IgG và IgM có sự hoạt hoá bổ thể và làm vở tế bào, có mô đích là các tế bào máu	 *Biểu hiện lâm sàng:-Các phản ứng truyền máu -Tan máu (Haemolytic anemia) do PN , methyldopa.. -Ban xuất huyết giảm tiểu cầu ( thrombocytopenic purpura) do quinidin -Giảm bạch cầu hạt (neutropenia) do sulfamid -Lupus ban đỏ hệ thống do procainamid DỊ ỨNG THUỐC3.3 Type III:là các phản ứng phức hợp miễn dịch (antigen-antibody immune complex reaction ) tạo ra sự lắng đọng các phức hợp này trong lòng mạch máu hay các mô và gây một đáp ứng viêm,còn gọi là type các bệnh huyết thanh. Đây củng là type của các bệnh tự miễn *Biểu hiện lâm sàng: - Viêm mạch miễn dịch (Vasculitis) - Serum sickness (bệnh huyết thanh) - Xơ cứng bì (scleroderma) - RA (Rheumatoid Arthritis) DỊ ỨNG THUỐC3.4 Type IV :* Phản ứng quá mẩn chậm qua trung gian tế bào T và đại thực bào ( cell-mediated,delayed hypersensitivity reaction )Khi các tế bào mẩn cảm tiếp xúc với kháng nguyên ,một phản ứng viêm được tạo ra do các Cytokin được phóng thích và gây ra sự tập trung của neutrophil và đại thực bào*Biểu hiện lâm sàng:-Viêm da tiếp xúc ( Contact dermatitis)- Sự thải ghép (Allograft rejection)DỊ ỨNG THUỐC*SHOCK PHẢN VỆ (Anaphylactic shock):-Các dấu hiệu:Khó thở,cảm giác bồn chồn,hốt hoảng,xanh tái,hạ huyết áp,nhịp tim nhanh-Nếu không cứu chửa kịp thời,bệnh nhân sẽ chết vị suy hô hấp và truỵ tim mạch*Xử trí:-Duy trì hô hấp:thở oxy, khai khí quản, hô hấp nhân tạo -Hồi sức tim mạch :Adrenalin 0,1% / 0,3ml-0,5ml IM,SC1/Adrenalin:direct sympathomimetic(Nếu bệnh nhân đang dùng thuốc chẹn β thì thay adrenalin bằng isoprenalin (isoproterenol:isuprel*) SYMPATHOMIMETIC	*Các receptor adrenergic và các tác dụng 	sympathomimetic :α1: Co mạchα2: Giãn ruột, ức chế insulinβ1: Tăng nhịp và lực co cơ timβ2: Giãn mạch, giãn cơ trơn phế quản,tử cung,ruột,bàng quang,tăng phân giải glycogen, β3: Tăng sinh nhiệt,phân giải lipidD1: Giãn mạch ruột ,thận,mạch vànhSYMPATHOMIMETIC*Adrenalin : β mạnh hơn , α yếu hơn*Nor-adrenalin : α chủ yếu và β1 trên tim,duy trì huyết áp sau khi dùng Adrenalin mà HA vẫn còn hạ*Isoprenalin : chủ yếu β*Dopamin : D1, β1 trên tim ( nâng huýêt áp ,điều trị nhồi máu cơ tim,suy tim sung huyết, tăng co cơ tim sau phẩu thuật)*Dobutamin :co cơ tim nhưng ít ảnh hưởng đến nhịp tim, áp dụng # dopaminDỊ ỨNG THUỐC* Các thuốc khác trong điều trị sốc phản vệ : 2.Kháng HISTAMIN:Diphenhydramine IV hay IM 1mg/kg ,nhóm này có hiệu quả trên các triệu chứng phù nề và ngứa nhưng ít có hiệu quả trên hạ huyết áp và co thắt phế quản 3.CORTICOID: có hiệu quả ngăn ngừa các phản ứng quá mẫn chậm,chống viêm mạnh làm giảm phù mạch hay tắt nghẻn hô hấp.Methyprednisolone 40mg-80mg hay hydrocortison succinat 200mg IV DỊ ỨNG THUỐC4.Tiêm Aminophyllin IV 1mg/kg 5.Salbutamol tiêm hay khí dung,xịt 7.Ringer lactat. 8.Cimetidin 300mg hay Ranitidin 50mg IV ?*Các thuốc có thể gây SPV :-KS đặc biệt nhóm PN (tần suất < 0,5% trong đó 4-7% có mẫn cảm chéo với cephalosporin  hỏi tiểu sử, thử test? -Chế phẩm huyết thanh (SAD, SAT, SAV,Các IG):luôn luôn đòi hỏi phải thử test da & có hộp dự phòng sốc phản vệ ( hộp chống choáng,giữ đường IV)DỊ ỨNG THUỐC*Các thuốc có thể gây SPV : -Các thuốc tê (Novocain, Lidocain..), thuốc giản cơ (vecuronium, tracurium)-Các thuốc nội tiết Insulin, ACTH -Các dung dịch đạm,dung dịch cao phân tử thay thế máu (Gelatin, Dextran, hydroxy ethyl starch)-Cản quang tiêm IV ( 1%, dự phòng / corticoid)-Vit B1, B12, C IV (sulfit?)-Tạp chất của thuốc hay phụ gia, chất bảo quản /thuốc tiêmDỊ ỨNG THUỐC*Các biểu hiện khác của dị ứng thuốc :	3.2 Mày đay (Urticaria):Viêm da tiếp xúc	3.3 phù Quincke : phù ngoài da hay niêm mạc cơ quan	3.4 Hội chứng Stevens-Johnson:	Viêm loét cấp tính da và niêm mạc,tổn thương tạng	3.5 Hội chứng Lyelle :	Hoại tử da và viêm loét niêm mạc,tổn thương tạng	DỊ ỨNG THUỐC	3.6 Các dạng ban đỏ ( Erythema )	3.7 Mẫn cảm với ánh sáng (photoensitivity)	3.8 Sốt do thuốc	3.9 Hen 	3.10 Bệnh huyết thanh (serum sickness) BỆNH HUYẾT THANH* Là một phản ứng mẫn cảm type 3-Thường xảy ra sau khi dùng các huyết thanh kháng độc tố có nguồn gốc động vật (h/t ngựa: SAT,SAD) -Tuy các sản phẩm được bào chế đã tốt hơn nhưng vẩn có tỉ lệ xảy ra phản ứng từ 5-15%-Triệu chứng thường muộn ,sau 6-21ngày hay sớm hơn nếu đã dùng trước đó:Sốt, đau khớp, đau hạch lở da, đau cơ ,khó thở, nổi mề đayBỆNH HUYẾT THANH-Nếu không tiếp tục dùng, bệnh tự khỏi sau 1-2tuần-Các thuốc khác có thể gây ra bệnh huyết thanh :KS, Allopurinol, arsen, Hg, hydralazine, procainamide, các immuno globulin*Điều trị : +Kháng histamin H1 +AINS:giảm đau +CorticoidTHUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH1/Antilymphocyte Globulin: ALG,# Anti thymocyte Globulin ATG;các kháng thể đa dòng chống lại Lympho cell T được tinh chế từ huyết thanh ngựa hay thỏ được gây phản ứng miễn dịch. ATG được áp dụng điều trị Aplastic Anemia ,systemic lupus erythematosus,vài rối loạn miễn dịch khácvà trong chống thải ghép)Thuốc đắt tiền nên ít thông dụngTHUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCHMột “Triple Therapy” ức chế miễn dịch hay được sử dụng trong ghép cơ quan là:	2/Azathioprine ( Imurel* )	3/CorticoSteroid (Thường là Prednisone)	4/Cyclosporin ( Neoral* )Cả 3 chất này được kết hợp nhằm giảm liều và độc tính của Cyclosporin cũng như tránh sự đề kháng Corticoid THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCHCác thuốc khác :- Tacrolimus được dùng thay Ciclosporin- Mycofenolate mofetil (CELLCEPT*) thay cho Azathioprine- Basiliximab :kháng thể đơn dòng kháng T cell (Simulect*) Daclizumab (Zenapax*)Cyclophosphamide : dùng trong ghép tuỷ PHỤ LỤC	Cytokines :*IFN(Interferons): được sản xuất từ các lympho bào cho nhiểm virus, có tác dụng chống nhân đôi virus,chống tăng sinh khối u,điều chỉnh miễn dịch..*CFS (colony stimulating factor)-Filgrastim (Neupogen*): một CFS được sản xuất bằng tái tổ hợp ( gene recombinant ),có tác dụng tăng sinh bạch cầu, được dùng sau điều trị ghép tuỷ hay các trường hợp giảm bạch cầu do hoá trị liệu ung thư