Bài giảng Dược động học - Bài 2: Các quá trình dược động học và các thông số dược động học

BÀI 2:CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC *Dược độnghọc:pharmacokineticThuốc sau khi được đưa vào cơ thể sẽ phải trải qua các quá trình hấp thu,phân bố,chuyển hóa và thải trừ.Đây là các quá trình dược động học thể hiện sự ảnh hưởng của cơ thể lên số phận của thuốc (ngược lại với dược lực học )Dược động học là môn học nghiên cứu một cách toán học sự thay đổi của nồng độ thuốc theo thời gian của các quá trình đó.A.CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC	I. SỰ HẤP THU-ABSORPTION:-Là quá trình vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc vào máu hoặc hệ bạch huyết-Cách thức thuốc đi qua màng tế bào?-khuyếch tán trực tiếp qua lớp lipid-khuyếch tán qua lỗ-Gắn với chất vận chuyển(vận chuyển thụ động và vận chuyển tích cực)-Sự ẩm bào(pinocytosis) *CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỠNG ĐẾN SỰ HẤP THU	1. Tính hoà tan của thuốc:-Công thức thuốc,vai trò của tá dược,vai trò của hoạtchất-Dạng thuốc	2. Nồng độ thuốc nơi tại hấp thu?	3. Bề mặt hấp thu:-ph nơi hấp thu,diện tích hấp thu-đường dùng thuốc	4. Tuần hoàn nơi hấp thu:-Tăng ,giảm lưu lượng tuần hoàn?	II.SỰ PHÂN BỐ (DISTRIBUTION)*CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỠNG ĐẾN SỰ PHÁN BÄÚ	 1.Lưu lượng máu tới mô	 2.Aí lực của thuốc đối với mô:	 -Thuäúc säút reït/häöng cáöu,thuäúc mã/måî,thuäúc nguí/TKTÆ...	 3.Tỉ lệ gắng với protein huyết tương: -không có tính chuyên biệt -Th-P không có hoạt tính,thuốc ở dạng tự do mới vào được mô và có tác dụng điều trị4.Hàng rào máu não:tế bào mao mạch não liên kết chăt chẽ và được che phủ bởi 1 lớp tế hình bào sao,hạn chế nhiều thuốc đi vào nãoIII.SỰ CHUYỂN HOÁ (METABOLISM)*Qúa trình khử độc và chuyển hoá chất lạ ra khỏi cơ thể:	-vai trò của các enzyme của cơ thể (máu ,đường tiêu hoá)	-Vai trò quan trọng của gan, lưu ý hệ enzyme CYP 450 	IV.SỰ THẢI TRỪ (ELIMINATION)1.Chủ yếu qua thận; ưu tiên chất phân cực,tan trong nước,phân tử lượng nhỏ2.Qua mật:chất có phân tử lượng lớn,có cực,các chất ở dạng liên hợp	-chu kỳ gan ruột?3.Qua phổi:tinh dầu ,rượu,các khí ít hoà tan trong máu4.Qua da ,mồ hôi,nước bọt,tócSƠ ĐỒ CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌCMÔ HÌNH HẤP THU THẢI TRỪ THUỐC2.1 Dược động học một ngăn (one compartment model)2.2 Mô hình hai ngăn (Two compartment Model)Sæû âaìo thaíi tuyãún tênh báûc 1:Linear first oder elimination*Khi täúc âäü âaìo thaíi thuäúc tè lãû våïi näöng độ thuäúc trong huyãt tæång=>âaìo thaíi mäüt læåüng thuäúc khäng âäøi theo âån vë thåìi gian,ta coï sæû âaìo thaíi thuäúc tuán theo quaï trçnh âäüng hoüc báûc mäütSæû âaìo thaíi khäng tuyãún tênh hay âaìo thải Michaelis Menten*Täúc âäü âaìo thaíi thuäúc khäng tè lãû våïi sæû thay âäøi näöng âäü thuäúc trong maïu,khi tàng näöng âäü,caïc enzym chuyãøn hoïa thuäúc baîo hoìa nãn Cl seîgiaímÂaìo thaíi báûc 0Zero oder elimination*Thuäúc âaìo thaíi chuí yãúu do chuyãøn hoïa vaì sæû chuyãøn hoïa áúy bë baío hoìa khi duìng liãöu cao nãn täúc âäü âaìo thaíi âaût mæïc täúi âa,nghéa laì âaìo thaíi mäüt læåüng thuäúc khäng âäøi theo thåìi gian vaì khäng phuû thuäüc liãöu -Vê duû sæû âaìo thaíi EthanolB.CAÏC THÄNG SÄÚ DÆÅÜC ÂÄÜNG HOÜC 	I.KHAÏI NIÃÛM: Hiãûu quaí cuía thuäúc phuû thuäüc vaìo näöng âäü taûi vë trê hoaût âäüng -Trong âa säú træåìng håüp chuïng ta khäng thãø âënh lượng âæåüc näöng âäü thuäúc taûi âoï maì phaíi âo åí mäi træåìng maì giaí âënh ràòng näöng âäü thuäúc laì tæång âæång (våïi C/ vë trê hoaût âäüng); mäi træåìng âoï laì maïu hay huyãút tæång. Trong Dæåüc âäüng hoüc,ngæåìi ta duìng caïc phán têch toaïn hoüc & caïc mä hçnh (1ngàn, nhiãöu ngàn, khäng coï ngàn) âãø phán têch sæû biãún âäøi theo thåìi gian cuía caïc quaï trçnh háúp thu, phán bäú, chuyãøn hoaï, thaíi træì thuäúc, tæì âoï ruït ra caïc cäng thæïc âãø ( maì caïc thäng säú DÂH seî âæåüc âaûi diãûn) tênh toaïn & âiãöu chènh âæåüc liãöu læåüng , tênh caïc khoaíng caïch cho liãöu (Interval), âæåìng duìng thuäúc phuì håüp ...cuía 1thuäúc. II.CAÏC THÄNG SÄÚ DÂH	1.DIÃÛN TÊCH DÆÅÏI ÂÆÅÌNG CONG (AREA UNDER CURVE) AUC0 = Diãûn têch dæåïi âäö thë biãøu diãùn sæû biãún thiãn näöng âäü theo thåìi gian.AUC tênh bàòng mg/L.h chæï khäng phaíi âån vë diãûn têch-AUC biãøu thë læåüng thuäúc âæåüc háúp thu vaìo voìng tuáön hoaìn -AUC thay âäøi theo âæåìng duìng thuäúc, vaìo yãúu täú caï thãø (háúp thu) vaì âàûc biãût laì cháút læåüng cuía daûng baìo chãú.Tênh AUC :  diãûn têch = thæûc nghiãûm =Têch phán cuía näöng âäü theo thåìi gian. AUC0 = F. Do /Cl . -Hai daûng thuäúc coï AUC bàòng nhau nhæng Cmax vaì Tmax coï thãø khaïc do täúc âäü háúp thu khaïc nhau ...AUC khaïi niãûm vãö SKD (Bio availability) cuía thuäúc 1.1 Sinh khaí duûng : Bio availabilitySinh khaí duûng F laì tyí lãû læåüng thuäúc vaìo âæåüc voìng tuáön hoaìn åí daûng hoaût tênh so våïi liãöu duìng. Nãúu tiãm IV  F=1 Caïc âæåìng khaïc  F	Cl = = ml/phuït (2) Cp (mg/ml) Láúy têch phán 2vãú: Q = Cl x AUC hay 	Cl=F.D/AUC2.5. Thåìi gian baïn thaíi (t1/2 =haft time) t1/2 =t1/2 háúp thu, t âãø 1/2 læåüng thuäúc âaî cho vaìo âæåüc voìng tuáön hoaìn t1/2 = thåìi gian cáön thiãút âãø mäüt næîa læåüng thuäúc âaî cho ( vaìo âæåüc voìng tuáön hoaìn ) âæåüc baìi xuáút ra khoíi cå thãø,ta coï : Ve = Ke Q (3) Người ta thường xem thuốc được bài xuất hết khỏi cơ thể sau 7lần t1/2. Số lần t1/2 Lượng thuốc còn lại %	1	50	2	25	3	12,5	4	6,25	5	3,125	6	1,57	7	0,87Vê duû:Tiãm bolus 1g Cefotaxim IV sau 5ph ta coï näöng âäüü âo dæåüc trong maïu Cp laì 100 µg/ml,thç sau 45 phuït Cp seî laì 50µg/ml,sau 85 ph Cp laì 25µg/ml t1/2 =haft timeLáúy têch phán khäng xaïc âënh  dQ/Q = - K dt lnQ = -kt + hàòng säú (ln const)  Q = Q0e-kt  C = C0e-kt*Tæì trë säú t1/2 ta coï thãø tênh âæåüc näöng âäü thuäúc taûi thåìi âiãøm t Ct=C0 e-k(t -t o) Co : näöng âäü thuäúc âaî biãút taûi to K: hàòng säú täúc âäü thaíi træì,K=0,693/t1/2Hay tênh T,khoaíng caïch giæîa hai láön âæa thuäúc:	Ct/Co=e-kT=> lnCo/Ct=kT => T= lnCo/Ct.t1/2	 0,6932.6 YÏ nghéa cuía Cl: Âãø âån giaín quaï trçnh tênh toaïn, ta xem nhæ thuäúc vaìo cå thãø theo mä hçnh mäüt ngàn (khäng phán biãût caïc mä khaïc nhau, caïc ngàn khaïc nhau) vaì sau âoú âæåüc thaíi træì theo quïa trçnh âäüng hoüc báûc 1 (tuyãún tênh) Cl = hàòng âënh Täúc âäü baìi xuátú tyí lãû thuáûn våïi näöng âäü thuäúc trong huyãút tæångXem âäö thë âæåìng cong biãún âäøi näöng âäü thuäúc theo thåìi gian åí âæåìng tiãm IV  Sæû biãún thiãn thaíi træìK: hàòng säú täúc âäü thaíi træì chênh laì âäü däúc cuía âæåìng biãøu diãùn quaï trçnh thaíi træì thuäúc. C1: näöng âäü thuäúc ban âáöu taûi t1 C2: näöng âäü thuäúc coìn 1/2 t1: thåìi âiãøm t t2: thåìi âiãøm maì taûi âoï näöng âäü thuäúc chè coìn 1/2 * Tæì cäng thæïc trãn ta tháúy t1/2 tyí lãû nghëch våïi âäü thanh thaíi -Khi Cl thay âäøi do slyï hay bãûnh lyï thç t1/2 seî thay âäøi nghéa laì thuäúc seî âæåüc læu laûi trong cå thãø nhiãöu hay êt hån, cáön phaíi âiãöu chènh liãöu læåüng hay khoaíng caïch cho liãöu. * Nãúu duìng thuäúc våïi 1liãöu duy nháút thç sau t1/2 näöng âäü thuäúc trong maïu coìn laûi laì 50% & thuäúc âæåüc baìi xuáút  99% sau 7láön t1/2 & âáy thæåìng laì khoaíng thåìi gian âæåüc xem nhæ thuäúc âaî baìi xuáút hãút. * Khi täúc âäü háúp thu = täúc âäü thaíi træì thuäúc  näöng âäü thuäúc trong maïu âaût näöng âäü äøn âënh vaì âæåüc goüi laì Css (Csteady-state),thæåìng coï Css åí 5 láön t1/2 * Khi thuäúc âæåüc truyãön TM liãn tuûc Vperf = Ve = Ke.Qss (Qss laì læåüng thuäúc âæa vaìo âãø âaût Css) Ke = Cl/ Vd ; Qss = Css Vd  Vperf = (Cl/ Vd) (CssVd) = Cl Css  Css = Vperf/Cl * Khi duìng nhæîng liãöu làûp laûi (IM, uäúng...) Âãø âaût âãún traûng thaïi cán bàòng thç täúc âäü âæa thuäúc vaìo cå thãø bàòng täúc âäü thaíi træì thuäúc. (F Dose) / T = Css  Cl (læåüng thuäúc âæåüc thaíi træì / âån vë thåìi gian )  læåüng thuäúc âæa vaìo / âån vë thåìi gian,T laì interval T= (F Dose) / (Cl  Css)	=> T= Q/Cl CssKÃÚT LUÁÛNCaïc tênh toaïn trãn chè thêch håüp khi thuäúc âæåüc phán bäú trong cå thãø theo mä hçnh mäüt ngàn vaì sæû thaíi træì thuäúc theo âäüng hoüc báûc 1,Våïi âa säú thuäúc vaì åí mæïc liãöu bçnh thæåìng thç caïc cäng thæïc trãn coï thãø aïp duûng Tuy nhiãn, caïc thäng säú trãn thæûc ra cuîng chè coï yï nghéa giuïp cho caïc DS hiãøu âæåüc caïc thäng tin vãö dæåüc âäüng hoüc trong caïc taìi liãûu vãö thuäúc tæì âoï hiãøu thãm vãöì chãú âäü âiãöu trë hån laì thæûc haình tênh toaïn âãø âiãöu chènh liãöu