Bài giảng Hóa dược - Các thuốc điều trị ung thư

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯĐẠI CƯƠNGUng thư là do sự phát triển không bình thường của TB. U lành: có thể cắt bỏ mà không phát sinh thêm nữa U ác là ung thư, chúng có thể lan tỏa và hình thành u mới ở các vị trí khác nhauChưa biết đích xác nguyên nhân, chưa tìm ra được thuốc điều trị triệt đểPHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ PP vật lý trị liệuPP hoá trị liệuPhẫu thuật: cắt bỏ khối u, đặc biệt có giá trị khi được phát triển sớm.CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯTác dụng: kìm hãm sự nhân lên của TBTác nhân alkyl hoáCác chất chống chuyển hoáCác kháng sinh chống ung thưMột số alcaloidMột số Hormon, men và các chất khácTDP: độc với TB thường TDP Rụng tóc, độc với máu (giảm TC, HC)  phải thường xuyên theo dõi công thức máu khi dùng thuốc.Tai biến tuần hoàn, viêm miệng loét và nhiều TD KMM khác1. TÁC NHÂN ALKYL HOÁCác dc azotiperit còn được gọi là các chất -clorethylamin. Khi tác dụng vào TB thì 1 ngtử hydro của nhân TB được thay thế bằng một nhóm alkylVD:Tổng quát:IPERITAZOTIPERIT1.1. MELPHALANTên khác: Phenylalanin-Lost, Alkeran, Sarcolizin, L-PAM4bis [2 cloroethyl ] amino L - phenylalaninTính chất vật lý:Ít tan trong nước, MeOH, EtOHKhông tan trong ether, cloroformTan trong dd kiềm, acid vô cơ loãngNhđộ nóng chảy: 177CGóc quay cực của dd/MeOH: []D20 = -31,5Tính chất hoá họcTính chất nhóm chức acidTính chất nhóm chức amin bậc nhất phản ứng tạo nhiều dẫn chất có tác dụng (este hoặc amid): Nicozin và AsalinĐịnh tínhPhổ UV: DD 0,001/MeOH trong khoảng 230-350nm, có cực đại ở 260nm và một cực đại khó xác định ở 301nmHoà tan CP/MeOH bằng cách đun nhẹ + dd 4-[4-nitrobenzyl] piridin 5%/aceton đun cách thuỷ đến khô. Hoà cặn/MeOH nóng + dd NH3 13,5M  màu đỏĐun nóng ) 0,1g CP + NaOH 0,1M 10 phút cách thuỷ acid hoá dd thu được bằng HNO3  Cho phản ứng của ion cloridĐịnh lượngBằng PP đo bạc: sau khi đun CP với dd KOH 20% trên cách thủy 2h rồi làm lạnh và acid hoá bằng acid nitricCÔNG DỤNGMephalan là một tác nhân alkyl hoá kiểu azotiperit, kìm hãm sự phát triển của TB ung thư (thay thế H của acid nhân bằng nhóm alkyl)Điều trị u đa tuỷ, u tinh hoàn và một số u khác mà không mổ được.Liều dùng: Tiêm ĐM hoặc TM, fụ thuộc vị trí u:40-50mg (dd 0,25%/NaCl 0,9%), tuần/lầnUống 10mg/ngày, đợt 6-7ngày (tổng liều 1mg/kg cơ thể)TDP: độc A, gây chán ăn, buồn nôn, giảm BC, TCCCĐ: Giảm BC hoặc TC, PNCT, đang chiếu tia X hoặc dùng hoá trị liệu chống ung thư khác.1.2. PROCARBAZIN HYDROCLORID1-methyl-2[p-isopropyl carbamoylbenzyl] hydrazin hydrocloridTính chất- Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng- Tan trong nước, MeOH- Ít tan trong EtOH, khôngtan trong etherĐiều chế: Tổng hợpĐỊNH TÍNH, ĐỊNH LƯỢNGĐịnh tínhCP + Cu sulfat+ ddNaOH  tủa xanh  vàng  vàng camPhản ứng của iôn cloridPhổ UV: dd CP/HCl 0,1N  cực đại ở giữa 229nm và 233nmĐịnh lượngDựa vào nhóm hydrazin: hoà tan vào nước + HCl loãng, làm lạnh + CHCl3  ĐL bằng dd kaliiodad 0,05M  đến khi màu đỏ xuất hiện ở lớp cloroform.CÔNG DỤNGCơ chế tác dụng:T vào cơ thể  gf gốc tự do  alkyl hoá acid nucleic  sai lệch hoặc gián đoạn quá trình TH DNA.CĐ: Hodgkin, sarcom lưới và ung thư khác (gan, tuỷ sống, ung thư biểu mô cuống phổi).CCĐ: PNCT, suy tuỷ, suy gan thận nặng. BC giảm < 3000, TC < 100000  ngừng dùng thuốc.Dạng dùng: Viên nang 50mg, ống tiêm 250mg procarbazin.2. CÁC THUỐC KHÁNG CHUYỂN HOÁ- METHOTREXATMetotressato; MTX; Mexate; Ambitrexat; Emthexat, MetrexanAcid-4-amino-4-deoxy-10-methylpteroyl-L-glutamicHoặc: acid-N{4-[2,4-diaminopteridin-6yl-methyl) methylamino]benzoyl} –L-glutamicĐiều chếPP: tổng hợp hoá học, có CTHH gần giống với acid folic (thay thế nhóm OH ở vị trí 4 bằng nhóm NH2 và thêm nhóm CH3 ở Nitơ vị trí 10).Tính chấtBột kết tinh màu vàng hoặc da camKhông tan trong nước, EtOH và etherTan trong các dd acid vô cơ loãng cũng như các dd hydroxyd và carbonat kiềm loãng.Định tính, định lượngĐịnh tínhĐo phổ IRĐo phổ UVĐo năng suất quay cựcĐịnh lượngHPLC, so sánh với chất chuẩnCÔNG DỤNGMethothrexat là chất đối kháng với acid folic: ngăn cản quá trình TH acid nucleic ở nhân TB (ức chế qtrình khử acid folic cần thiết cho việc TH acid nucleic và acid amin ở TB ung thư)Điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp, carcinom biểu mô đường hô hấp và đường tiêu hoá trên, ung thư rau, buồng trứng, vú, ung thư tinh hoàn, ung thư ganChống chỉ định, lưu ýCCĐ: BN có suy gan thận nặng, suy tuỷ, PNCT và CCB, loét dạ dày tá tràngChú ý: kiểm tra chức năng gan thận, công thức BC trong thời gian dùng thuốc. Thuốc đối kháng là acid folicBảo quản: Độc ALiều dùngUống: viên nénNgLớn: 3-4v/ng, chia làm 2-3 lầnTrẻ em: tuỳ theo tuổi (khoảng 0,1mg/kg/ngày)Đợt điều trị: 10-30ngàyTiêm: ống 5mg methotrexat natri, IV hoặc IM chậm, cách một ngày tiêm một ống3. Alkaloid điều trị ung thư – alkaloid dừa cạnDừa cạn: Caranthathus roseus ApocynaceaeNăm 1958: chiết được vincaleucoblastin (vinblastin).Sau đó 4 năm: chiết được Vincaleucocristin (vincristin).Hàm lượng vinblastin khoảng 1 phần vạn, vincristin ít hơn 10 lần nữaCấu trúc hoá học: vinblastin và vincristin là những dimerindol alcaloid, dạng dược dụng thường là muối sulfat.3.1. VINBLASTIN SULFATVincaleuko blastin sulfatVelbanCatharanthinVindolinTính chất, định tính, định lượng Tính chất- Bột kết tinh trắng, màu hơi vàng nhạt, rất dễ hút ẩm- Tan trong 10 phần nước, không tan trong EtOH và ether- CP +dimethyl ainobenzaldehyd+acid acetic kết tinh+acid sulfurichồng- Phản ứng của nhân indol; CP + vanilin 1% / HCl  màu hồng Định tínhĐo phổ IRSK: so với chất chuẩnĐịnh lượngHPLCCÔNG DỤNGỨc chế sinh sản của TB ung thư, ít ảnh hưởng đến HC, TC.Điều trị bệnh Hodgkin, bệnh sarcom lymphô và sarcom lưới, u tuỷ mạn tính Dạng dùng: ống 5mg hoặc 10mg đông khô + 1ống dung môiLiều dùng:NgLớn: 0,025-0,1mg/kg/tuần hoặc 5-7mg/1m2 da/tuầnTrẻ em: 4-5mg/m2 da/tuầnCCĐ: PNCT và CCB, giảm BC, nhiễm trùngBảo quản: Độc A3.2. VINCRISTIN SULFATVincaleukocristin sulfatOncovinTính chất, định tính, định lượngPhản ứng với dimethylaminobenzaldehyd: tương tự vinblastinPhản ứng với vanilin 1%: cho màu da camĐịnh tính, định lượng: giống vinblastinCÔNG DỤNGTác dụng tương tự vinblastin nhưng mạnh hơn nên dùng liều thấp hơnNgLớn:Tiêm 1ống(0,5-1mg)/lần/tuần. Có thể dùng liều 25-75mcg/kg/lần/tuần.Trẻ em: tiêm 30-150mcg/kg cơ thể.TDP và độc tính: như vinblastin