Bài giảng Hóa dược - Thuốc tác dụng lên thần kinh giao cảm và phó giao cảm

Ch­¬ng 10. BÀI GIẢNG HOÁ DƯỢCTHUỐC TÁC DỤNG LÊN THẦN KINH GIAO CẢM VÀ PHÓ GIAO CẢMTHUỐC TÁC DỤNG LÊN THẦN KINH GIAO CẢM VÀ PHÓ GIAO CẢMNỘI DUNG NGHIÊN CỨU -Đại cương 1-Thuốc tác dụng kiểu giao cảm2-Thuốc tác dụng huỷ giao cảm3-Thuốc tác dụng kiểu phó giao cảm4-Thuốc tác dụng huỷ phó giao cảmĐại cươngThuốc tác dụng kiểu giao cảm: 	Cã t¸c dông:Tăng hoạt động, tăng co bóp cơ tim, làm co mạch, tăng huyết áp, giảm co thắt cơ trơn và cơ phế quản, giãn đồng tử, giảm tiết dịch.Thuốc tác dụng kiểu phó giao cảm: Cã t¸c dông ngược lại.Đại cươngCác chất tác dụng được trước hết là nhờ các thụ thể (receptor).Adrenalin là chất cường giao cảm điển hình. Các thuốc cường giao cảm khác tác dụng được là nhờ thụ thể của adrenalin (các thụ thể này chia làm nhiều loại như , ).Acetylcholin là chất cường phó giao cảm điển hình. (hệ M và hệ N).Đại cươngChất gây cản trở tác dụng của Adrenalin (do tranh chấp trên thụ thể của nó) được gọi là thuốc huỷ giao cảm (hay chẹn giao cảm).Thuốc gây cản trở tác dụng của acetylcholin là những thuốc huỷ phó giao cảm (hay chẹn phó giao cảm).1. Thuốc tác dụng kiểu giao cảmHầu hết là dẫn chất của phenylethylaminNhóm ICó nhóm chức –OH phenolicNhóm II:Không có nhóm chức –OH phenolicHai nhãm thuèc c­êng giao c¶mNhóm ITênR1R2R3R4R5Adrenalin-OH-OH-OH-H-CH3Noradrenalin-OH-OH-OH-H-HDopamin-OH-OH-H-H-HSalbutamol-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3Nhóm IITênR1R2R3R4R5Ephedrin-H-H-OH-CH3-CH3Norephedrin-H-H-OH-CH3-HAmphetamin-H-H-H-CH3-HFenfluramin-H-CF3-H-CH3-C2H5So s¸nh hai nhãm thuèc c­êng giao c¶m-§Òu cã tÝnh kiÒm do N ë m¹ch th¼ng (t¹o muèi dÔ tan trong n­íc)-Nhãm 1 cã OH phenol nªn cã tÝnh acid (tan trong kiÒm m¹nh) dÔ bÞ oxy hãa ë nh©n.-Nhãm 2 nh©n th¬m v÷ng bÒn.-VÒ t¸c dông: Nhãm 1 cã t¸c dông c­êng GC m¹nh vµ ®éc h¬n; nhãm 2 TD c­êng GC yÕu nh­ng kÐo dµi h¬n vµ cã thªm TD kÝch thÝch TKT¦1.1. Adrenalin HydrocloridTên khác: Epinenphrin, Levoepinephrin Tªn KH: (-)1(3,4-dihydroxyphenyl)-2- methylaminoethanol hydroclorid.Không tan/dd NH3, tan/dd kiềm m¹nh (do có OH phenolic) và các acid vô cơ (do nit¬).Hoá tính nổi bật: tính khử.Adrenalin: Định tính, định lượngĐịnh tính:Phản ứng oxy hoá khửĐo phổ IR, dùng chất chuẩnPhản ứng của ion cloridĐịnh lượng:PP môi trường khanPhương pháp đo màu (làm phảnứng màu với dd sắt III hoặc dd iodPhản ứng oxy hoá khửAdrenocromAdrenalin:Tác dụng và công dụngAdrenalin có tác dụng cường giao cảm điên hình.Tăng nhịp tim, tăng lưu lượng tim, co mạch  tăng huyết áp.Giãn phế quản, làm dễ thở (ch÷a hen).Làm co các động mạch nhỏ.Cầm máu không chỉ do tác dụng co mạch mà chủ yếu là do chất chuyển hoá adrenocrom.Giãn đồng tử: dùng điều trị glaucom đơn thuần mãn tính, và để kiểm tra nhãn áp.Adrenalin:D¹ng thuèc, b¶o qu¶nTiêm: Dd 1/1000.Uống: Gấp đôi liều tiêm song rất ít dïng vì adrenalin dễ bị phân huỷ và hấp thu chậm.Tra mắt: dạng muối hydrotartrat tốt hơn vì cho dd có pH gần với pH của nước mắt.Bảo quản: ®ộc A, tt màu, trung tính, hàn kín.1.3. SALBUTAMOL SULFATAlbuterol, Sultamol1( 4-hydroxy-3-hydroxymethyl phenyl )-2--( terbutylamino ) ethanol-ChØ cßn 1 nhãm OH phenol nªn bÒn h¬n adrenalin, -Còng cã tÝnh khö, tÝnh kiÒm vµ hÊp thô tö ngo¹iHO-CH2OHCH-CH2-NH-CCH3CH3CH3OHH2SO42.SALBUTAMOL (TiÕp)Định tính:Đo phổ IR.Đo phổ UV: môi trường HCl, cực đại ở 276nm.Phản ứng màu: CP/ dd natritetraborat + dd 4-aminophenazon + dd kalifericianid + cloroform  lắc, tách lớp  lớp cloroform có màu da camĐịnh lượngPhương pháp môi trường khanPP kh¸cSALBUTAMOL (TiÕp)Công dụng:Là monophenol nên bền hơn, TD lâu hơn. Kích thích thụ thể adrenergic, giãn phế quản, giãn mạch:Điều trị hen, co thắt phế quảnKhó thở gián đoạnCơn hen kéo dàiLiều dùngNgLớn: uống 2-4mg / lấn / 24hTối đa: 30mg/24h1.4. EPHEDRIN HYDROCLORIDD(-)-2-methyl-2-methylamino-1-phenyl ethanol hydroclorid.®Æc ®iÓm: Cã 2 C bÊt ®èi nªn cã 4 ®p ho¹t quang.Kh«ng cã OH phenol nªn nh©n th¬m bÒn, pø oxy hãa chØ ë m¹ch nh¸nh. Cho pø t¹o muèi phøc cã mµu víi muèi ®ång. Cã tÝnh kiÒm. Cho ph¶n øng cña HClOHCH-CH-CH3NH-CH3. HClEPHEDRIN HYDROCLORIDĐịnh tính:Pø mµu, tÝnh khö.Đo phổ IRĐo góc quay cựcSKLMĐịnh lượng:PP môi trường khanPP đo bạcPP đo màu dựa vào phản ứngtạo phức với CuSO4 Tác dụng, công dụng: SGKEphedrin: So víi adrenalinLý tÝnh: Kh«ng tan trong kiÒm m¹nh	Ho¸ tÝnh: BÒn h¬n, nÕu bÞ oxy ho¸ th× ph¶n øng ë m¹ch nh¸nh cho mïi benzaldehyd	C«ng dông:	 +T¸c dông giao c¶m yÕu, thªm td kt tktw + C§ - Nhá mòi chèng xung huyÕt	 - §iÒu trÞ hen - Chèng ngé ®éc thuèc øc chÕ tktwB¶o qu¶n: -§éc b¶ng B1.5. AMPHETAMIN SULFAT(  ) –2-amino -1-phenyl propan sulfatCường giao cảmKích thích mạnhTKTW, kích thích vỏ não mạnh.Giảm trạng thái uể oải, trí tuệ tăng,minh mẫn, sáng suốt Được dùng khi cần cố gắng làm việcvề trí óc, buồn ngủ, cho BN trầm cảm, ngủ rũChống ngộ độc thuốc ức chế TKTW: Thuốc mê, thuốc ngủ, morphin, alcolAMPHETAMIN SULFATDạng thuốc: Viên nén 5mg,10mg, ống tiêm 5mg, 10mgBảo quản: Thuốc độc B.Sau thời gian dùngThuốc tác dụngTrạng thái TK kém như trướcTDP: chán ăn, nôn nao,nhức đầu Không được lạm dụngThuốc1.6. NAPHAZOLIN NITRAT.Naphathyzin, Imidin, Privine, Sanosin, Rhinyl2-(1-naphthylmethyl) –2- imidazolin nitratHay 1 H imidazol-4,5-dihydro –(1- naphtylmethyl) nitrat.Kh«ng ph¶i dc phenylethynamin, song cã thÓ suy luËn thÊy cÊu tróc nµy. Nh©n naphthyl hÊp thôUV.Cã pø nh©n dÞ vßng imidazolin. Cã pø cña NO3-NAPHAZOLIN NITRATĐịnh tính:Hấp thụ UV:-CP/MeOH + dd natriprussiat + dd NaOH, 10 phút + NaHCO3  màu tímPhản ứng của ion nittratĐịnh lượng: PP môi trường khan Có thể định lượng bằng UVCông dụng;Tản máu, chống xung huyết, chống viêm ở niêm mạc mũi, mắt, tai, họng.Chẩn đoán: Làm sạch mũi.Kéo dài tác dụng của thuốc têNồng độ dùng: 0,05% và 0,1% (không dùng cho TSS)2. THUỐC TÁC DỤNG HUỶ GIAO CẢMBao gåm:C¸c alkaloid cựa loã mạch: Ergotamin, ergometrin)Các thuốc tổng hợp	CÊu tróc gÇn gièng thuèc c­êng giao c¶m; cã c¸c dÉn chÊt sau:2.1. Dẫn chất của phenylethanolaminArRTênBiệt dượcSoltalolSotalexLabetalolTrandate2.2. Dẫn chất của aryloxypropanolaminArRTênBiệt dượcAr là 1 vòng benzen có 1 nhóm thế ở orthoAlprenololOxprenololTrasicorArRTênBiệt dượcAr là 1 vòng benzen có 1 nhóm thế ở paraParatololAtenololTernominArRTênBiệt dượcAr là 1 vòng benzen có nhiều nhóm thế AcebutololSectralButofilololArRTênBiệt dượcAr là 1 dị vòng hoặc hệ vòng ngưng tụPropranololAvlocardylBetarylNadololCorgardTimololTimacorTimoptolPROPRANOLOL HCl1-isopropylamino-3-( naphtyloxy) propan-2-ol hydrocloridLý tính: tan trong nước, EtOH, không tan trong ether, benzenĐịnh tính:Đo phổ IRSKLMPhản ứng của ion cloridĐịnh lượng:-Bằng dd NaOH 0,1M trong DMalcol, xác định điểm kết thúcbằng đo thế-PP kh¸c.PROPRANOLOL HClT¸c dông Phong bế thụ thể  -adrenalin (kể cả 1 và 2) ngăn cản tác dụng cường giao cảm  của catecholamin ( do có công thức gần giống adrenalin).CĐ:Tăng HA, loạn nhịpGiải độc thuốc cường giao cảmDạng dùng:Viên 10mgỐng tiêm 1mg-5mg/1mlC¸c thuèc chÑn giao c¶m kh¸c-Methyldopa-Atenolol-Acebutol-Guanetidin3. THUỐC TÁC DỤNG KIỂU PHÓ GIAO CẢM3.1. Đặc điểm chung3.2. Acetylcholin3.3. Pilocarpin3.1. Đặc điểm chungThuốc cường pgc gồm nhiều loại chất có cấu trúc hoá học khác nhau và tác dụng theo nhiều cơ chế khác nhau.Chia thành hai nhóm: - Một số ester của cholin như acetylcholin và một số alcaloid như muscarin, pilocarpin (kích thích hệ M), nicotin, lobelin (kích thích hệ N). - Thuốc kháng cholinesteraza gồm một số alcaloid như physostigmin hoặc chất tổng hợp nh­ neostigmin)3.2.ACETYLCHOLIN cloridChovocol, MiocholEthanamin-2-(acetyloxy)-N,N,N-trimethyl cloridTính chất:Dung dịch chế phẩm trong nước không vững bền,để lâu sẽ bị thủy phân thành cholin và acid aceticAcetylcholin: Tác dụngKích thích hệ M (hÖ pø với acetylcholin).Kích thích c¶ hệ N gây tác dụng muscarin vµ nicotin.Tác dụng lên hệ M chiếm ưu thế hơn  biểu hiện tác dụng cường phó giao cảm.Thực tế: hay được dùng trong phòng thí nghiệm hơn, ít được dùng trong điều trị vì tác dụng nhanh nhưng quá ngắn.3.3. PILOCARPIN HCL-ethyl -(methyl-5-imidazolyl methyl -butylrrolacton hydroclorid Tính chất vật lý:* Pilocarpin HCl: bột kết tinh trắng,dễ tan trong nước.* Pilocarpin base là chất lỏng,Không tan trong nước.* []20 D = + 90 đến 100Định tính:* Với NaOH đặc: giải phóng P.basedưới dạng các giọt dầu, tantrong thuốc thử thừa do tạothành các muối natri củaacid pilocarpic* Với kalibicromat và nước oxy giàOxy hoá  màu xanh, tan trongbenzenPILOCARPIN HCL: Định tínhPhản ứng định tính tạo muối natri của acid pilocarpicĐịnh lượng:Bằng NaOH (2 cách)PILOCARPIN HCL: Công dụngChủ yếu tác dụng lên hệ M  cường pgc (như acetylcholin)Điều trị:	-Thiên đầu thống, viêm mống mắt, giãn đồng tử (nhỏ mắt dung dịch 1%).	-Co thắt mạch, nghẽn tĩnh mạch, viêm tắt động mạch.	-Giảm chức năng cơ trơn: táo bón, chướng bụng, liệt ruột, bàng quang sau khi mổ.	-Giải độc các thuốc huỷ pgc (belladon, cà độc dược).Thuốc độc, nên ít dùng, thường chỉ nhỏ mắt để chữa tăng nhãn áp hoặc để đối lập với td giãn đồng tử của Atropin.Bảo quản: Tránh as, ẩm. Độc A.4. THUỐC TÁC DỤNG HUỶ PHÓ GIAO CẢMĐại cươngAtropin sulfatHomatropin Buscopan4.1. THUỐC TÁC DỤNG HUỶ PHÓ GIAO CẢMCó tác dụng phong bế hệ M, có tác dụng đối kháng với acetylcholin và các chất cường phó giao cảm khác. Các chất chủ yếu là các alcaloid có nhân tropan (như atropin, scopolamin) và một số chất tổng hợp hay bán tổng hợp (như homatropin, buscopan, tropicamid).THUỐC TÁC DỤNG HUỶ PHÓ GIAO CẢM Cấu trúc chung có chứa những yếu tố giống như cấu trúc acetylcholin đó là:Amin bậc 3 hoặc bậc 4 tạo trung tâm cationPhần vòng đính vào acyl tạo nên gốc ức chếMạch trung gian nối hai phần trên Chúng đối kháng cạnh tranh với acetylcholin và các thuốc cường phó giao cảm khác trên hệ M (gây ra tác dụng huỷ phó giao cảm).DÉn chÊt cña tropan Nhân tropan Tropanol (tropin)Atropin là ester của tropanol và acid atropicATROPIN SULFATAtropin lµ ester cña tropanol vµ acid tropic d­íi d¹ng ®ång ph©n racemic.Tªn KH: Tropin ± tropat sulfat hay ±hyoxyamin sulfatATROPIN SULFAT: Điều chếAtropin được chiết từ rễ atropa belladone lần đầu tiên năm 1833.Trong công nghiệp dược atropin được sản xuất bằng cách racemic hoá (-) hyoxyamin chất này chiết được từ các loài scopolia, dubolsia, hyoscyamus muticus L v.v.ATROPIN SULFAT: TÝnh chÊt, §TTinh thể trắng không mùi, vị đắng, tan/nước và EtOH Không có hoạt tính quang học.Chức este có thể bị thủy phânPhản ứng Vitali:Phản ứng của ion sulfat.Acid tropicPolinitro màu vàngMàu tímKOHO2NNO2CH2OHCHHNO3O2NNO2OONHOOCCH2OHCHCHCH2OHHOOCONOKATROPIN SULFAT Định lượngĐịnh lượng bằng kiềmĐịnh lượng trong môi trường khanPP kh¸c. VÝ dô ®o màu dựa vào phản ứng với acid picricATROPIN SULFAT Công dụngNhỏ mắt: soi đáy mắt hoặc điều trị các bệnh về mắtChống co thắt để cắt cơn hen phế quản, chữa hoGiảm đau do viêm loét dạ dày, tá tràng, co thắt ruột và đường tiết niệuGiải độc morphin, thuốc cường pgc, các chất lân hữu cơ.Dạng dùng: Thuốc nhỏ mắt: 0,5%Thuốc tiêm: 1/4mg/mlViên: 1/4mg, uống 1-3v / lần x 2-3 lần/ ngày.Bảo quản: Độc A.HOMATROPIN HYDROBROMIDAtropin: giãn đồng tử kÐo dài, bất tiện cho bệnh nhân  Chất thay thế: HomatropinĐặc điểm tác dụng Giống atropin nhưng yếu hơn và ngắn hơn	-Chủ yếu là dùng trong khoa mắt, làm thuốc giãn đồng tử.Thuốc tác dụng trong thời gian ngắn, không gây bất tiện cho BN.	-Tác dụng giảm co thắt cơ trơn, giảm nhu động ruột, để làm thuốcgiảm đau, chống co thắt.- Dùng dưới dạng dd 0,2% đến 1%, nhỏ 1 giọt x 2-3lần/ngày BUSCOPANBiệt dược: Buscolisin, ScobutylN-butyl scopolamin bromid hay Hyosxin N –butyl bromidTính chất (Gièng atropin)- Dưới dạng bột kết tinh trắng,dễ tan trong nước- Phản ứng vitali giống atropin- Phản ứng của ion Br (-)Định tính, định lượng- Pø hãa häc. SKLM HPLCBUSCOPAN: Công dụngChống co thắt nhanh và kéo dài.Cấu tạo amonium bậc 4 không xâm nhập được vào TKT­.Chỉ định trong loét dạ dày, tá tràng, co thắt và tăng nhu động dạ dày ruột, túi mật, đường tiết niệu và các cơ trơn khác, đau bụng kinhÍt độc hơn scopolamin, ít ảnh hưởng tới TKT­.Thuốc tiêm (ống 20mg), thuèc viªn.The endBµi kiÓm tra