Bài giảng Kháng sinh Phenicol

KHÁNG SINH PHENICOL
CLORAMPHENICOL
O2N
NH
HO OH
O
Cl
Cl
CLORAMPHENICOL
D(-)threo: đồng phân cĩ
họat tính
CHCl2COH NH
OH H
NO2
CH2OH CH2OH
NO2
H OH
HCl2HC CO HN
D(-)-threo
 1R,2R
L(+)-threo
 1S,2S
CH2OH
NO2
H OH
H NH CO CHCl2
D(-)-erythro
1S,2R
H
HO H
NO2
CH2OH
Cl2HC CO HN
L(+)-erythro
1R,2S
• Cloramphenicol có thể được tổng hợp hoàn toàn 
bằng phương pháp hóa học từ : 
– P-nitroacetophenon.
– Acetophenon.
– P-nitrobenzaldehyd.
– Styren.
– Alcol cinamic.
ĐIỀU CHẾ
NO2
CHO
+
CH2 COOH
NH2
NO2
CHOH
CHNH2
COOH
NO2
CHOH
CHNH2
COOCH3
CH3OH/HCl
acid D (+) tartric
NO2
C
C
COOCH3
HHO
H NH2
Cl C
O
CHCl2
NO2
C
C
COOCH3
HHO
H NHCOCHCl2
NO2
C
C
CONHNH2
HHO
H NHCOCHCl2
NH2-NH2
NO2
C
C
CO
HHO
H NHCOCHCl2
HNO3 NaBH4
N3
NO2
C
C
CH2OH
HHO
H NHCOCHCl2
cloramphenicol
Nhóm nitro thơm
O2N
NH
HO OH
O
Cl
Cl
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
- Khử hĩa – diazo hĩa – azoic hĩa
- Khử hĩa – benzoyl hĩa – tạo phức với Fe3+
R NO2 + 4H
CaCl2
R NH OH
Cl C
O
C6H5
R N C
HO O
Fe
3
purple
Do nhóm dicloacetyl
• Phản ứng FUJIWARA – ROSS đun cách thủy 
cloramphenicol với pyridin và NaOH, màu đỏ xuất hiện.
O2N
NH
HO OH
O
Cl
ClTÍNH CHẤT HÓA HỌC
O2N C
H
OH
CH
CH2OH
NH
C O
HC
Cl Cl
OH
O2N C
OH
NH
HOH2C
O
Cl
OH
O2N C
OH
NH
HOH2C
O
OH
O2N C
NH
HOH2C
O
OH
(yellow)
C
NH
HOH2C
O
O
N
H
O
OH2
C
NH
HOH2C
O
O
N
O
O
H
(red)
Chem.Pharm.Bull 31(8)2737-2742 (1983)
Do nhóm dicloacetyl
• Phản ứng FUJIWARA – ROSS đun 
cách thủy cloramphenicol với pyridin 
và NaOH, màu đỏ xuất hiện.
• Phản ứng của Cl-
O2N
NH
HO OH
O
Cl
Cl
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
– este palmitat, stearat không đắng, không tan trong nước 
- este succinat, glicinat tan được dùng làm thuốc tiêm.
TÍNH CHẤT HÓA HỌC
Do nhóm alcol bậc nhất
Chloramphenicol 
palmitat
Chloramphenicol 
sodium succinat
Thủy phân trong mơi trường kiềm
HOOC N N COOH
NO2
CHO H
CH NH
CH2OH
C
O
CHCl2
Dung dịch NaOH, 
đun nĩng
màu cam
NO2
CHO H
CH NH
CH2OH
C
O
CHCl2
h
HCl
O2N CHO
O2N COOH
HOOC N=N
O
COOH
H2N CH CH
OH
CH2OH
HN COCH3
KIỂM NGHIỆM
IDENTIFICATION
First identificationıA, B.
Second identificationıA, C, D, E.
A. Melting point (2.2.14): 149 C to 153 C.
B. Examine by infrared absorption spectrophotometry (2.2.24), comparing 
with the spectrum obtained with chloramphenicol CRS.
NO2
CHO H
CH NH
CH2OH
C
O
CHCl2
KIỂM NGHIỆM
IDENTIFICATION
First identificationıA, B.
Second identificationıA, C, D, E.
A. Melting point (2.2.14): 149 C to 153 C.
B. Examine by infrared absorption spectrophotometry (2.2.24), comparing 
with the spectrum obtained with chloramphenicol CRS.
C. Examine the chromatograms obtained in the test for related substances.
D. Dissolve about 10 mg in 1 ml of alcohol (50 per cent V/V) R, add 3 ml of a 
10 g/l solution of calcium chloride R and 50 mg of zinc powder R and heat on 
a water-bath for 10 min. Filter the hot solution and allow to cool. Add 0.1 ml 
of benzoyl chloride R and shake for 1min. Add 0.5 ml of ferric chloride 
solution R1 and 2 ml of chloroform R and shake. The aqueous layer is 
coloured light violet-red to purple.
E. To 50 mg in a porcelain crucible add 0.5 g of anhydrous sodium carbonate 
R. Heat over an open flame for 10 min. Allow to cool. Take up the residue 
with 5 ml of dilute nitric acid R and filter. To 1 ml of the filtrate add 1 ml of 
water R. The solution gives reaction (a) of chlorides (2.3.1).
TESTS
Acidity or alkalinity
Specific optical rotation (2.2.7)
Related substances
Chlorides (2.4.4)
ASSAY
Dissolve 0.100 g in water R and dilute to 500.0 ml with the same 
solvent. Dilute 10.0 ml of this solution to 100.0 ml with water R. 
Measure the absorbance (2.2.25) at the maximum at 278 nm.
Calculate the content of C11H12Cl2N2O5 taking the specific absorbance 
to be 297.
• kết dính 50 S của ribosom  t-ARN không giải mã 
được  ngăn chận quá trình sinh tổng hợp protein
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
Phổ kháng khuẩn tương đối rộng nhưng bị đề kháng 
rất nhanh, chủ yếu tác dụng trên vi khuẩn gram âm:
– Vi khuẩn gram dương: Streptococcus 
pneumoniae, Corynebacterium.
– Vi khuẩn gram âm: Neisseria gonorhoea, N. 
eningitides, Salmonella, shigella, Haemophilus, 
Campylobacter.
– Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides
O2N
NH
HO OH
O
Cl
Cl
PHỔ KHÁNG KHUẨN
• Sự đề kháng qua trung gian plasmid
• Vi khuẩn tiết ra acetyl tranferase tạo dẫn chất 
acetyl hóa của cloramphenicol, dẫn chất ấy 
không kết hợp được với ribosom của vi khuẩn, 
làm mất tác dụng của thuốc. 
O2N
NH
HO OH
O
Cl
Cl
SỰ ĐỀ KHÁNG 
• Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy
Diệt tạp khuẩn ruột: có thể bị bội nhiễm nấm màng 
niêm mạc (miệng và âm đạo).
• Độc tính đối với máu:
Rối loạn tủy xương (dùng lâu ngày, liều cao), có thể 
phục hồi 
Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia) chỉ xảy ra cá 
biệt ở những bệnh nhân đặc ứng do di truyền (tỉ lệ 
khoảng 1/30000), không phục hồi
ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN
* Tai biến loại Herxheimer
• Cloramphenicol chỉ được dùng khi cần thiết
• Dùng cloramphenicol chủ yếu trong sốt thương hàn 
và phó thương hàn, nhiễm trùng Haemophilus nhất 
là khi chúng định vị trong não.
• Dùng trong nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng 
do Bacteroides.
• Ở dạng thuốc nhỏ mắt, công dụng của 
cloramphenicol được giới hạn trong những nhiễm 
trùng các vi khuẩn nhạy cảm.
CHỈ ĐỊNH
• Khuếch tán tốt qua màng não và dịch não tủy
• Ít bị chuyển hóa dưới dạng glucuronic, 
• Bài xuất qua nước tiểu (50-70% còn hoạt tính) 
• Phổ kháng khuẩn tương tự cloramphenicol, Dùng chủ 
yếu cho nhiễm trùng tiểu, đặc biệt bệnh lậu.
SO2
H
N
OH
OH
O
Cl
Cl
CH3
THIAMPHENICOL