Bài giảng Thuốc chống động kinh
Tóm tắt Bài giảng Thuốc chống động kinh: ...ng nhất là hết cơn (seizure free) • Một số case: cơn cịn ở mức độ BN chấp nhận được 16 Cơ chế tác động hệ GABAnergic Sự cân bằng giữa 2 hệ thống các chất dẫn truyền thần kinh trung ương Ức chế Kích thích Acid monocarboxylic: Glycin, beta alanin, GABA: acid gamma aminobutyric GABA: t...obarbital 23 C C N C XR1 R2 O O R3 1 2 34 5 HO OC C N C NHC6H5 C6H5 NH OO CH3 CH2CH3 N O O O H3C H3C CH3 NH NH O O O R1 R2 NH NH O O CH3CH2 C6H5 D/c hydantoin D/c sucxinimid D/c oxazolindion D/c barbituric D/c deoxybarbituric Phân loại theo cấu trúc D/... R2 33 Nhóm barbituric là một nhóm thuốc lớn gồm nhiều dẫn chất được sử dụng làm thuốc an thần gây ngủ Một số chất trong nhóm này mà điển hình là phenobarbital được sử dụng trị động kinh. Phenobarbital là chất đầu tiên được sử dụng trị động kinh ( 1912 ). ...
1•THUOÁC CHOÁNG ÑOÄNG KINH 2 3John Hughlings Jackson, cha ñeû cuûa thuyeát ñoäng kinh hieän ñaïi ñaõ ñeà xuaát raèng ñoäng kinh gaây ra bôûi " söï phoùng löïc thænh thoaûng, baát thình lình, quaù möùc, nhanh choùng cuûa teá baøo chaát xaùm SÔ LÖÔÏC VEÀ ÑOÄNG KINH 4Định nghĩa • Cơn động kinh (seizures) là biểu hiện lâm sàng của sự phóng lực bất thường và không kiểm soát được của các neuron ở vỏ não • Cơn động kinh có thể có yếu tố khởi phát hay không • Cơn động kinh có yếu tố khởi phát: sốt, chấn thương sọ não, rối loạn điện giải, hạ hay tăng đường huyết • Cơn động kinh có yếu tố khởi phát sẽ tự khỏi khi giải quyết đượv yếu tố khởi phát 5Dẫn truyền qua neuron Dẫn truyền qua xynap Thụ thể của neuron kế tiếp Kích thích Ức chế Cơn động kinh Dẫn truyền qua neuron Dẫn truyền thần kinh bất thường Kích thích >> ức chế Một vùng của não Nhiều vùng võ não (Có thể) Toàn bộ não Toàn bộ não (Có thể lan ra nhiều vùng khác của não) 6Các triệu chứng của cơn động kinh (seizures) • Vận động (cơn co giật – convulsion): co giật cơ tại một vùng cơ thể hay toàn thân • Cảm giác: dị cảm tê rần tại một vùng cơ thể hay các ảo giác giác quan • Giao cảm: buồn nôn, cảm giác khó chịu ở dạ dày, giãn đồng tử • Tâm thần: các hành vi bất thường, rối loạn trí nhớ, các động tác tự động 7Bệnh động kinh (epilepsy) • Là sự tái phát của các cơn động kinh không yếu tố khởi phát (> 2 cơn) • Là tình trạng bệnh lý mạn tính • Có thể có hay không có nguyên nhân • Phải điều trị bằng thuốc chống động kinh 8Bệnh động kinh (epilepsy) • Thành phần của bệnh lý cấp tính hay các nguyên nhân tạm thời • Chấm dứt khi giải quyết nguyên nhân • Ví dụ: co giật do sốt, chấn thương sọ não, hội chứng cai thuốc, hạ đường huyết, hạ natri huyết Cơn động kinh (seizures) • Bệnh lý mạn tính và tái phát • Cơn xảy ra đột ngột và không có yếu tố khởi phát • Có thể có căn nguyên hay không 9Cơn động kinh Đơn giản Không ảnh hưởng tri giác Toàn thể Cục bộ Phức tạp Ảnh hưởng tri giác Vận động Cảm giác Giao cảm Tâm thần Toàn thể hóa thứ phát • Co cứng co giật Tonic- clonic • Co cứng Tonic • Co giật Clonic • Vắng ý thức điển hình hay không điển hình • Giật cơ Myoclonic • Mất trương lực Atonic Không co giật có co giật 10 Ñoäng kinh cuïc boä Laø nhöõng cô ñoäng kinh lieân quan tôùi söï phoùng löïc quaù möùc cuûa moät phaàn cuûa caùc teá baøo thaàn kinh ôû voû naõo naõo hoaëc döôùi voû naõo ôû moät beân baùn caàu daãn tôùi nhöõng côn roái loaïn vaän ñoäng moät beân hay moät phaàn cô theå Ñoäng kinh toaøn boä: Ñoäng kinh côn lôùn: laø nhöõng côn ñoäng kinh lieân quan tôùi söï phoùng löïc quaù möùc vaø lan roäng cuûa teâ baøo thaàn kinh ôû voû naõo hoaëc döôùi voû naõo ôû caû 2 baùn caàu khieán beänh nhaân maát yù thöùc vaø roái loaïn thöïc vaät : tuaàn hoaøn, hoâ haáp, baøi tieát roái loaïn vaän ñoäng ñeàu caû 2 beân daãn tôùi co giaät, co cöùng Ñoäng kinh côn nhoû: laø nhöõng côn ñoäng kinh toaøn boä nhöng khoâng coù nhöõng bieåu hieän roái loaïn vaän ñoäng, thôøi gian thöôøng raát ngaén vaø xaûy ra nhieàu laàn. Ñoäng kinh côn nhoû thöôøng xaûy ra ôû treû em 3 ñeán 9 tuoåi. Ñoäng kinh khoâng xaùc ñònh Ñoäng kinh ñaëc bieät: Lieân quan tôùi moät soá beänh nhö soát cao, nhieãm ñoäc. PHAÂN LOAÏI ÑOÄNG KINH 11 Chẩn đoán • Điện não đồ: EEG – là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán động kinh với đk là đo trong cơn động kinh • MRI • CT scan: không thực hiện được MRI, bệnh lý mạch máu, u, chấn thương sọ não 12 Điều trị • Kiểm soát cơn động kinh với tác dụng phụ thấp nhất Nguyên tắc - Chọn thuốc tuỳ vào loại cơn và nhu cầu BN - Dùng đơn liệu pháp trước - Dùng thuốc không có tác dụng an thần hay trên tâm thần - Liều lượng thích hợp – tăng liều dần - Đổi thuốc hay phối hợp khi cần - Chi phí 13 Phaûi chaån ñoaùn vaø choïn thuoác thích hôïp Lieàu löôïng thuoác caàn phaûi chæ ñònh döïa treân loaïi ñoäng kinh, theå traïng beänh nhaân vaø thöôøng duøng moät loaïi thuoác thích hôïp nhaát vaø thöôøng duøng daïng uoáng. Duøng thuoác haøng ngaøy khoâng töï yù taêng hay giaûm lieàu hay ngöøng thuoác ñoät ngoät. Theo doõi nhöõng bieåu hieän laâm saøng cuûa beänh nhaân ñeåâ ñieàu chænh thuoác cho thích hôïp. Khoâng keát hôïp 2 loaïi thuoác cuøng loaïi Kieåm tra chöùc naêng gan thaän cuûa beänh nhaân thöôøng xuyeân Xaây döïng moät cheá ñoä aên uoáng nghæ ngôi thích hôïp vôùi beänh nhaân NGUYEÂN TAÉC ÑIEÀU TRÒ ÑOÄNG KINH 14 Tuân thủ điều trị • Kiểm soát cơn hiệu quả • Tránh tác dụng phụ và đảm bảo cơn động kinh không tái phát Tăng cường giáo dụng và thuyết phục BN 15 Điều trị động kinh • Thuốc chống động kinh là thuốc làm giảm tần số và độ nặng của các cơn động định • Các thuốc chống động kinh chỉ điều trị triệu chứng cơn động kinh chứ không điều trị căn nguyên • Mục tiêu của điều trị là cải thiện chất lượng cuộc sống bằng cách giảm số cơn tối đa với các tác dụng phụ của thuốc tối thiếu • Lý tưởng nhất là hết cơn (seizure free) • Một số case: cơn còn ở mức độ BN chấp nhận được 16 Cơ chế tác động hệ GABAnergic Sự cân bằng giữa 2 hệ thống các chất dẫn truyền thần kinh trung ương Ức chế Kích thích Acid monocarboxylic: Glycin, beta alanin, GABA: acid gamma aminobutyric GABA: trung gian thần kinh Chất điều hoà trung gian thần kinh Acid monoamin dicarboxylic: L-aspartic, L-glutamic, L-cystein Thuốc tác động ức chế trạng thái kích thích Thuốc tác động tăng cường trạng thái ức chế 17 Tác động trên kênh ion • Bình thường bên trong neuron tích điện âm khi không hoạt động • Khi điện tích âm bị giảm thì có tình trạng khử cực và gây ra sự phóng điện của neuron • Tăng điện tích âm: ức chế • Giảm điện tích âm: kích thích • Thuốc chống động kinh làm tăng địên tích âm bên tròng tế bào (hiện tượng siêu tái cực) bằng cách kiểm soát các kênh ion Ca2+, Na+, Cl- 18 Tác động trên kênh ion • Phenytoin, carbamazepin: ngăn chận kênh Natri • Sodium Valproat, Barbiturate: Mở kênh Clorid • Benzodiazepin: Ngăn chận kênh Natri 19 Cơ chế tác động Co cứng-co giật Giật cơ Clonazepam: vắng ý thức Natri: co cứng- co giật Calci: vắng ý thức Felbamate Topiramate Benzodiazepin (Diazepam, clonazepam) Barbiturat (Phenobarbital) Acid valproic Gabapentin Vigabatrin Topiramate Felbamate Natri: Phenytoin Carbamazepin Lamotrigine Topiramate Acid valproic Calci: Ethosuximid Acid valproic Ức chế Glutamate Tăng cường hệ GABA Tác động trên kênh ion 20 Caùc tieán boä trong ñieàu trò ñoäng kinh Phenobarbital laø chaát höõu cô ñaàu tieân ñöôïc toång hôïp coù taùc duïng choáng ñoäng kinh (Hauptmann, 1912) Merritt vaø Putnam (1938) ø phaùt trieån test shock ñieän treân ñoäng vaät thöû nghieäm nhaèm saøng loïc nhöõng chaát coù taùc duïng choáng ñoäng kinh Vai troø then choát cuûa synap trong vieäc laøm trung gian lieân laïc giöõa caùc neuron ôû naõo ñoäng vaät coù vuù cho thaáy söï roái loaïn chöùc naêng synap coù theå daãn tôùi ñoäng kinh. caùc chaát daãn truyeàn thaàn kinh cuûa synap laø caùc amino acid, gamma- aminobutyric acid (GABA) vaø glutamat vaø laø nhöõng taùc nhaân chính öùc cheá hay kích thích nhöõng xung thaàn kinh 1960 ñaõ phaùt hieän ra cô cheá ñoäng kinh : söï thay ñoåi phaân cöïc (depolarization shift -DS) noäi teá baøo giöõa caùc côn ñoäng kinh. DS goàm moät söï khöû cöïc ôû maøng teá baøo thaàn kinh keøm theo moät söï “buøng noå” veà hoaït ñoäng ñieän theá. ngaøy nay nhieàu vaán ñeà quan troïng khaùc ñaõ ñöôïc xaùc ñònh ñaëc bieät söï ñieàu hoøa caùc keânh K+, Na+, Ca2+ caùc phaùt hieän naøy giuùp cho vieäc tìm nhöõng höôùng cheá ngöï ñoäng kinh 21 Loaïi ñoäng kinh Thuoác öu tieân Coù theå thay theá Coù theå duøng ñoäng kinh Carbamazepin Phenobarbital Clorazepat cuïc boä Acid valproic Phenyltoin Clonazepam Primidon ñoäng kinh Carbamazepin Primidon Clonazepam toaøn boä Acid valproic Phenyltoin Phenobarbital ñoäng kinh Ethosuximid Clonazepam Acetazolamid côn nhoû Acid valproic Phaân loaïi theo taùc duïng trò lieäu 22 Phaân loaïi theo cô cheá taùc ñoäng -Cheïn keânh Na+ : Acid valproic, Phenyltoin, Carbamazepin -Cheïn keânh Ca++ : Ethosuximid, Acid valproic -Taùc duïng leân keânh GABA: Phenobarbital, benzodiazepin -Taùc duïng leân keânh glutamat: Phenobarbital 23 C C N C XR1 R2 O O R3 1 2 34 5 HO OC C N C NHC6H5 C6H5 NH OO CH3 CH2CH3 N O O O H3C H3C CH3 NH NH O O O R1 R2 NH NH O O CH3CH2 C6H5 D/c hydantoin D/c sucxinimid D/c oxazolindion D/c barbituric D/c deoxybarbituric Phaân loaïi theo caáu truùc D/c kieåu Barbituric 24 H3C COOH H H3C D/c khaùc Acid valproic Carbamazepin CONH2 N N N R2 O X R3 R1 ' A B C Benzodiazepin 25 26 Daãn chaát hydantoin R3O OC C N C NHR1 R2 27 Phenytoin ñaõ ñöôïc tìm ra 1908 bôûi Biltz, nhöng taùc duïng choáng ñoäng kinh chæ ñöôïc phaùt hieän vaøo naêm 1938 (Merritt vaø Putnam ). phenytoin laø keát quaû nghieân cöùu tìm nhöõng chaát töông töï phenobarbital nhöng khoâng gaây nguû coù taùc duïng choáng ñoäng kinh do shock ñieän treân ñoäng vaät thöû nghieäm Lieân quan caáu truùc vaø taùc duïng döôïc löïc Theá phenyl ôû vò trí cho taùc duïng choáng ñoäng kinh coøn theá alkyl cho taùc duïng gaây nguû moät taùc duïng khoâng coù ôû phenytoin. carbon vò trí 5 baát ñoái nhöng khoâng thaáy taùc duïng khaùng nhau giöõa caùc ñoàng phaân R3O OC C N C NHR1 R2 Lòch söû 28 PHENYTOIN Teân khaùc: Dihydan C15H12N2O2 p.t.l. 252,3 Teân khoa hoïc: 5,5-diphenylimidazolidin-2,4- dion Ñieàu cheá + C6H5 C6H5HO OHO NH NHO C6H5 C6H5 O O NH2 NH2 C NH NHO C6H5 C6H5 O Tính chaát Boät keát tinh traéng hay gaàn traéng khoâng tan trong nöôùc hôi tan trong alcol, raát ít tan trong methylen clorid. Tan trong hydroxyd kieàm . 29 Ñònh tính. IR Saéc kyù lôùp moûng Hoøa tan10 mg cheá phaåm trong 1 ml nöôùc vaø 0,05 ml amoniac. Ñun noùng tôùi baét ñaàu soâi theâm 0,05 ml cuûa dung dòch 50 g/l ñoàng sulfat vaø laéc . Tuûa hoàng taïo thaønh Thöû tinh khieát Maøu saéc vaø ñoä trong. Giôùi haïn acid kieàm, Taïp chaát lieân quan kim loaïi naëng. Tro sulfat Giaûm khoái löôïng do saáy khoâ Ñònh löôïng Hoøa tan 0,200 g cheá phaåm trong 50 ml dimethylformamid . Chuaån ñoä vôùi Natri methoxid 0,1M. xaùc ñònh ñieåm keát thuùc baèng ño theá KIEÅM NGHIEÄM OC C NH C NHC6H5 C6H5 O + CuSO4 2 NH4OH C C N C NHC6H5 C6H5 O O C CN C NH Cu C6H5 C6H5 30 Phenytoin duøng phoøng côn ñoäng kinh maõn tính vôùi nhöõng trieäu chöùng phöùc taïp. Phenytoin ñöôïc FDA cho duøng 1939. Cô cheá: Phenytoin taùc duïng choáng ñoäng kinh thoâng qua keânh Natri treân maøng teá baøo thaàn kinh. Phenytoin ít gaây nguû hôn phenobarbital.. Phenytoin cuõng coù taùc duïng choáng loaïn nhòp yeáu. Taùc duïng phuï: Noân, buoàn noân, choùng maët roái loaïn thò giaùc, maát ñieàu hoøa vaän ñoäng . Giaûm tieåu caàu, baïch caàu haït, thieáu hoàng caàu to. Coù theå gaây phaùt ban, chöùng raäm loâng . Vaøng da, öù maät. Taêng glucose huyeát Chæ ñònh Caùc theå ñoäng kinh tröø ñoäng kinh côn nhoû Ñau daây thaàn kinh voâ caên Trò loaïn nhòp Choáng chæ ñònh Maãn caûm vôùi hydantoin Lieàu duøng Trò ñoäng kinh 10-15mg/kg ( tieâm IV) 4-7mg/ kg (Uoáng) Trò caùc bieán chöùng thaàn kinh do tieåu ñöôøng: 300mg/ ngaøy Phoøng ñau nöûa ñaàu: 200-300mg/ ngaøy Trò loaïn nhòp. 50-100mg ( tieâm IV) 31 Caùc hydantoin khaùc : mephetoin ñoäc hôn phenytoin Coøn ethotoin ít ñoäc HO OC C N C NH C6H5 H3C C C N C NH C6H5 O O H CH3CH2 mephetoin ethotoin 32 Daãn chaát barbituric NH NH O O O R1 R2 33 Nhoùm barbituric laø moät nhoùm thuoác lôùn goàm nhieàu daãn chaát ñöôïc söû duïng laøm thuoác an thaàn gaây nguû Moät soá chaát trong nhoùm naøy maø ñieån hình laø phenobarbital ñöôïc söû duïng trò ñoäng kinh. Phenobarbital laø chaát ñaàu tieân ñöôïc söû duïng trò ñoäng kinh ( 1912 ). Lieân quan giöõa caáu truùc vaø taùc duïng döôïc löïc. Taùc duïng choáng ñoäng kinh toái ña khi nhoùm theá ôû vò trí 5 laø 1 nhoùm phenyl nhö ôû phenobarbital. Daãn chaát 5,5-diphenyl taùc duïng keùm hôn phenobarbital nhöng traùnh ñöôïc taùc duïng gaây nguû. Ngöôïc laïi acid 5,5- dibenzyl barbituric gaây co giaät. NH NH O O O R1 R2 34 PHENOBARBITAL NH NH O O O CH3CH2 Teân khaùc: Agrypnal; Barbiphenyl; Barbipil; Gardenal; Luminal; Phenobal C12H12N2O3 p.t.l. .232.2 Teân khoa hoïc: 5-ethyl-5-phenyl-1H,3H,5H- pyrimidin-2,4,6-trion 35 COOC2H5CH2C6H5 + COOC2H5 COOC2H5 NaOC2H5 COOC2H5 CO C6H5 CH COOC2H5 to COOC2H5 C6H5 CH COOC2H5 NaOC2H5 Na C COOC2H5C6H5 COOC2H5 C2H5Br C2H5 C COOC2H5C6H5 COOC2H5 + CN NHC C6H5 HN C2H5OH- 2 C6H5 C2H5 O O NH CN C NH C NC C H2O H2SO4 O H C NH C NC C O O C2H5 C6H5 + CO2 + (NH4)2SO4 + H2SO4 Este phenylacetic Este malonic Este oxalylphenylacetic Este phenylmalonic Este phenylethylmalonic Cianguanidin Phenobarbital 36 TÍNH CHAÁT Tinh theå khoâng maøu, khoâng muøi, vò ñaéng, tan trong alcol, ether, cloroform, khoù tan trong nöôùc. Cho phaûn öùng vôùi Coban nitrat trong amoniac cho maøu tím Phaûn öùng vôùi AgNO3 cho tuûa traéng Ag O C NH C NC C O O C2H5 C6H5 AgNO3+ C6H5 C2H5 O O C NH C NC C H O C Co O H C N C NC C O C2H5 C6H5 NH4OH Co(NO3)2+ C6H5 C2H5 O O C NH C NC C H O 37 Vôùi formaldehyd trong H2SO4 cho maøu naâu ñoû: H RR C O2 H2SO4 H H RR C+ HCHOH2 R Vôùi CuSO4/ pyridin cho maøu tím C N C NC C O C C N C NC O C2H5 C6H5 Cu O Pyridin 2 CuSO4 O H O C2H5 C6H5 + C6H5 C2H5 O O C NH C NC C H O 38 KIEÅM NGHIEÄM Ñònh tính Caùc phaûn öùng maøu Phoå IR Thöû tinh khieát Caùc taïp chaát lieân quan Giôùi haïn acid Ñoä trong vaø maøu saéc Ñònh löôïng Phöông phaùp acid base 39 Coù taùc duïng an thaàn vaø gaây nguû maïnh vaø coù taùc duïng choáng co giaät duøng cho beänh ñoäng kinh. Ñöôïc duøng laàn ñaàu tieân töø naêm1912 vaø ñöôïc FDA cho pheùp söû duïng naêm 1939. Cô cheá taùc duïng taùc duïng treân GABA receptor vaø glutamat receptor, Taùc duïng phuï. Buoàn nguû thöôøng gaëp nhaát Chöùng giaät caàu maét vaø maát ñieàu hoøa cuõng coù theå gaëp Phenobarbital ñoâi khi gaây kích ñoäng taêng nhaäy caûm ôû treû em, gaây xuùc ñoäng, roái loaïn ôû ngöôøi giaø phaùt ban, dò öùng gaëp ôû 1% to 2% beänh nhaân Giaûm prothrombin huyeát thaáy ôû treû em môùi sinh do ngöôøi meï duøng phenobarbital khi mang thai. vitamin K coù taùc duïng phoøng vaø trò taùc duïng phuï treân Chæ ñònh Choáng ñoäng kinh, laøm eâm dòu gaây nguû Choáng chæ ñònh Suy hoâ haáp, maãn caûm thuoác Phuï nö õcoù thai vì coù theå gaây dò daïng thai nhi Phuï nöõ cho con buù Treû sô sinh coù theå gaây xuaát huyeát Löu yù : khoâng ngöøng thuoác ñoät ngoät coù theå daãn tôùi côn co giaät TAÙC DUÏNG DÖÔÏC LÖÏC 40 Töông taùc thuoác Röôïu laøm taêng taùc duïng cuûa phenobarbital Vôùi Rifampicin vaø ciclosporin laøm giaûm taùc duïng Phenobarbital laøm giaûm taùc duïng choáng loaïn nhòp cuûa quinidin Laøm giaûm noàng ñoä cuûa carbamazepin trong huyeát töông Taêng taùc duïng caùc thuoác choáng traàm caûm Daïng duøng vieân: 0,05g , 0,1g tieâm Lieàu duøng Uoáng: 2-3mg/kg/ngaøy Tieâm döôùi da hay tieâm baép: 200 –400mg/ ngaøy Baûo quaûn. Baûng B 41 Daãn chaát khaùc 42 ACID VALPROIC H3C COOH H H3C C8H16O2 p.t.l. 144,2 Daïng muoái Na C8H15O2N p.t.l. 166,2 Teân khoa hoïc : acid 2-propylpentanoic Natri 2-propylpentanoat 43 TÍNH CHAÁT. Chaát loûng khoâng maøu hôi vaøng hôi nhôùt. Raát ít tan trong nöôùc, hoãn hoøa vôùi alcol vaø methylen chlorid. Hoøa tan trong hydroxyd kieàm loaõng. Daïng muoái natri laø boät keát tinh traéng, deã tan trong nöôùc 44 Acid calproic khaùc vôùi phenytoin hay ethosuximid laø coù hieäu quaû treân nhieàu daïng ñoäng kinh khaùc nhau Acid valproic giaùn tieáp keùo daøi söï phuïc hoài hoaït tính keânh Na+ töø daïng baát hoaït. acid Valproic khoâng laøm thay ñoåi ñaùp öùng vôùi GABA nhöng noù laøm taêng löôïng GABA coù theå laø do phuïc hoài GABA töø naõo khi uoáng thuoác Taùc duïng phuï. Lo laéng, noân, buoàn noân ( 16%) Kinh nguyeät khoâng ñeàu Luù laãn, söõng sôø, co giaät Taêng amoniac huyeát, giaûm tieåu caàu Vieâm gan, suy gan, gaây quaùi thai Ruïng toùc, run Töông taùc thuoác. Thaän troïng khi phoái hôïp vôùi caùc thuoác khaùng ñoäng kinhkhaùc ( barbituric, phenyltoin, progabid) caùc thuoác an thaàn, gaây nguû, thuoác choáng traàm caûm Chæ ñònh. Ñoäng kinh toaøn boä nguyeân phaùt: côn lôùn, côn nhoû, côn giaät cô Ñoäng kinh cuïc boä TAÙC DUÏNG DÖÔÏC LYÙ
File đính kèm:
- bai_giang_thuoc_chong_dong_kinh.pdf