Bài giảng Thuốc điều trị sốt rét - Đậu Thùy Dương

THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT 
ThS. Đậu Thùy Dương 
MỤC TIÊU HỌC TẬP 
1. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác 
dụng, áp dụng lâm sàng và tác dụng 
không mong muốn của các thuốc điều trị 
sốt rét nhóm 4-aminoquinoline 
(cloroquin, quinin), nhóm 8-
aminoquinoline (primaquin). 
2. Trình bày được tác dụng và áp dụng lâm 
sàng của artemisinin và các dẫn xuất. 
BỆNH SỐT RÉT 
• Là bệnh truyền nhiễm do Plasmodium gây 
ra. 
• WHO (2009): 1/4 tỉ người, 900.000 người 
chết hàng năm 
• Các loài ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) gây 
bệnh: 
– Plasmodium falciparum 
– Plasmodium vivax 
– Plasmodium malariae 
– Plasmodium ovale 
Việt Nam 
Các nhóm thuốc thường dùng 
• Diệt thể vô tính trong hồng cầu 
– Nhóm 4-aminoquinolin (quinin, cloroquin, 
mefloquin) 
– Fansidar (sulfadoxin và pyrimethamin) 
– Artemisinin và dẫn xuất 
– Halofantrin 
• Diệt giao bào và thể ngủ (thể ngoại 
hồng cầu) 
– Nhóm 8-aminoquinolin (primaquin) 
Thuốc Thể vô tính 
trong HC 
Giao bào Thể ngủ 
Cloroquin + +/- - 
Quinin + +/- - 
Artemisin 
và dẫn xuất 
+ + - 
Primaquin - + + 
Dẫn xuất 4-aminoquinolin 
• Cloroquin 
• Quinin 
1. CLOROQUIN 
• Tác dụng: 
– Ưu điểm so với quinin: 
• Hiệu lực trên các chủng mạnh hơn 
• Độc tính ít hơn 
• Thời gian 1 đợt điều trị ngắn hơn (3 ngày) 
– Diệt thể vô tính trong hồng cầu của các 
chủng trừ P.falciparum. 
– Tác dụng vừa phải với giao bào của các 
chủng trừ P.falciparum 
– Không tác dụng trên thể ngủ 
Cơ chế tác dụng 
• Trên chuyển hóa Hemoglobin 
• Trên tổng hợp protein 
Chuyển hóa Hb của KSTSR 
• KSTSR: 
– Nuốt hemoglobin của hồng cầu vật chủ vào 
không bào thức ăn (pH acid) 
– Hemoglobin => heme (độc) => hemozoin (ít độc) 
• Cloroquin: 
– Ức chế polymerase => tích lũy heme => độc 
=> ly giải KSTSR và hồng cầu. 
– Tập trung trong không bào thức ăn của KSTSR 
 => tăng pH, giảm giáng hóa Hb 
 => giảm acid amin. 
Tổng hợp protein của KSTSR 
Cloroquin: 
• Gắn chuỗi xoắn kép ADN 
• Ức chế ADN và ARN polymerase 
=> ức chế tổng hợp protein của KSTSR 
Đặc điểm dược động học 
• Hấp thu nhanh và gần hoàn toàn khi uống. 
• Tập trung nhiều vào hồng cầu, gan, thận, 
lách, phổi 
• HC nhiễm KSTSR: nồng độ gấp 25 lần HC 
bình thường 
• t/2 dài 
Tác dụng không mong muốn 
Dung nạp tốt, liều điều trị ít gặp TDKMM 
• Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy 
• Thần kinh: đau đầu, chóng mặt 
• Dị ứng: Phát ban, ngứa 
Dùng liều cao, kéo dài gây: 
• Độc với máu: Tan máu (do thiếu G6PD) 
• Độc với thị giác, thính giác 
• Rụng tóc, biến đổi sắc tố da (nhạy cảm ánh sáng, 
màu xanh đen) 
• Hạ huyết áp 
• Co giật 
Chỉ định 
• Sốt rét thông thường do P.vivax và 
P.malariae (thuốc điều trị ưu tiên) 
• Sốt rét thông thường do P.vivax và 
P.malariae ở phụ nữ có thai trong suốt 
thời kỳ mang thai 
• Dự phòng cho người đi vào vùng sốt rét 
lưu hành 
• Một số bệnh khác: diệt amip ngoài ruột, 
một số bệnh tự miễn (viêm khớp dạng 
thấp, lupus ban đỏ) 
Chống chỉ định 
• Mẫn cảm với thuốc 
• Bệnh vẩy nến 
• Rối loạn chuyển hóa porphyrin 
• Tiền sử động kinh, rối loạn tâm thần 
Thận trọng: 
• Bệnh gan, thận 
• Thiếu G6PD 
• Rối loạn thính giác, thị giác, thần kinh, 
huyết học, nghiện rượu 
2. QUININ 
• Tác dụng: 
– Diệt nhanh, mạnh thể vô tính trong hồng 
cầu của tất cả các chủng KSTSR 
– Diệt giao bào trừ P.falciparum. 
– Cơ chế tác dụng: tương tự cloroquin. 
– Nhược điểm so với cloroquin: 
• Hiệu lực kém hơn 
• Độc tính cao hơn 
• Thời gian 1 đợt điều trị dài hơn (7 ngày) 
Tác dụng không mong muốn 
• Tiêu hóa: Kích ứng mạnh, buồn nôn, nôn. 
• Tim mạch: giãn mạch, ức chế hoạt động tim => tụt 
huyết áp (tiêm TM nhanh) 
• Máu: tan máu (thiếu G6PD), giảm bạch cầu, giảm 
prothrombin, giảm glucose máu 
• Thị giác, thính giác: giảm thị lực, nhìn mờ, RL 
màu sắc, giảm thính lực, điếc 
• Thần kinh: kích thích, mê sảng 
• Tử cung: Tăng co bóp => sẩy thai, dị tật bẩm sinh 
• Gây áp xe vô khuẩn nơi tiêm, viêm tĩnh mạch huyết 
khối 
• Hội chứng Quinin: đau đầu, nôn, chóng mặt, ù tai, 
RL thị giác 
Chỉ định 
Thuốc điều trị thay thế (2nd line drug) 
• Sốt rét thông thường: 
 Dùng khi thuốc điều trị ưu tiên không còn tác 
dụng hoặc tái phát trong vòng 14 ngày 
• Sốt rét ác tính (khi không có artesunat tiêm) 
• Sốt rét ở phụ nữ có thai: 
– Sốt rét thông thường do P.falciparum trong 3 
tháng đầu. 
– Sốt rét ở phụ nữ có thai khi kháng cloroquin 
Chống chỉ định 
• Mẫn cảm với thuốc 
• Rối loạn thính giác, thị giác 
• Tan máu, thiếu máu 
Thận trọng: 
• Bệnh gan, thận 
• Thiếu G6PD 
3. ARTEMISININ VÀ DẪN XUẤT 
• Artemisinin, dihydroartemisinin: 
– Ít tan trong nước 
– Chỉ uống hoặc đặt trực tràng 
• Artesunat: 
– Tan trong nước 
– Uống, tiêm bắp, tĩnh mạch 
• Artemether, arteether: 
– Tan trong dầu 
– Tiêm bắp 
Đặc điểm tác dụng 
– Diệt thể vô tính trong hồng cầu, kể cả 
P.falciparum kháng cloroquin. 
– Có tác dụng lên giao bào => giảm lây truyền SR. 
– Các dẫn xuất có hiệu lực và sinh khả dụng tốt hơn 
artemisinin. 
– Hiệu lực tốt, tác dụng nhanh 
– Tỉ lệ tái phát cao 
Cơ chế tác dụng 
• Có vai trò của cầu nối endoperoxid. 
• Tập trung chọn lọc vào các tế bào nhiễm KST 
• Phản ứng với hemozoin của KST 
=> tạo các gốc tự do phá hủy màng KST. 
Tác dụng không mong muốn 
Độc tính thấp, sử dụng tương đối an toàn 
• Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu 
chảy 
• Thần kinh: nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt 
• Tim mạch: chậm nhịp tim 
• Dị ứng 
• Xét nghiệm: Giảm BCHTT, tăng enzym 
transaminase 
• Đặt trực tràng: kích thích, gây đau rát, đau bụng, 
tiêu chảy 
Chỉ định và chống chỉ định 
Chỉ định 
• Sốt rét thông thường do P.falciparum 
• Sốt rét ác tính: 
– Lựa chọn số 1 là artesunat tiêm 
– Hiệu quả và an toàn hơn quinin tiêm 
• Sốt rét thông thường do P.falciparum ở phụ nữ có 
thai > 3 tháng. 
• Không dùng dự phòng vì t/2 ngắn. 
Chống chỉ định: 
 Phụ nữ có thai 3 tháng đầu; trẻ em dưới 5kg. 
Artemisin-based combination 
therapy (ACTs) 
• Việt Nam áp dụng dựa theo hướng dẫn của WHO. 
• Mục đích: 
– Tăng hiệu quả điều trị 
– Giảm tình trạng KST kháng thuốc 
– Dùng ART đơn độc, t/2 ngắn => phối hợp thuốc có t/2 
dài hơn. 
• Thế giới: 
– Artemether-lumefantrin - Artesunat-mefloquin 
– Artesunat-amodiaquin - Artesunat-fansidar 
– Dihydroartemisinin-piperaquin. 
• Việt Nam: dihydroartemisinin-piperaquin 
Piperaquin 
• Hợp chất bisquinolin 
• Cấu trúc gần giống cloroquin 
• 1970s: Trung Quốc, do KSTSR kháng 
cloroquin. 
• t/2 = 5 tuần 
 => dài nhất trong các thuốc trong ACTs. 
4. PRIMAQUIN 
• Dẫn xuất 8-aminoquinolin 
• Tác dụng: 
– Diệt thể giao bào của các chủng => tránh 
lây lan 
– Diệt thể ngủ của P.vivax và P.ovale => 
tránh tái phát 
Cơ chế tác dụng 
• Cơ chế chưa rõ 
• Hình thành các gốc tự do hoạt động 
 => diệt KSTSR 
• Tác động lên vận chuyển electron của ti 
thể của KSTSR 
Tác dụng không mong muốn 
Độc tính thấp, sử dụng tương đối an toàn 
• Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu 
chảy 
• Thần kinh: nhức đầu, chóng mặt 
• Tim mạch: loạn nhịp tim, tăng huyết áp 
• Máu: tan máu, giảm bạch cầu, methemoglobin 
Chỉ định và chống chỉ định 
Chỉ định 
• Sốt rét do P.vivax và P.ovale: 
– Chống lây lan và tái phát 
– Phối hợp thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu. 
• Sốt rét do P.falciparum: chống lây lan 
Chống chỉ định: 
• Quá mẫn với thuốc 
• Người có bệnh tủy xương, gan, tiền sử có giảm 
bạch cầu hạt, thiếu G6PD, methemoglobin 
reductase. 
• Phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi 
KSTSR kháng thuốc 
• Kháng thuốc là khả năng 1 chủng KST có thể 
sống sót và phát triển mặc dù bệnh nhân đã 
được điều trị và hấp thu một lượng thuốc. 
• Phân loại: 
– Kháng thuốc tự nhiên 
• KST kháng trước khi tiếp xúc thuốc 
• Do biến dị tự nhiên, do di truyền, do kháng chéo 
– Kháng thuốc mắc phải 
• Kháng thuốc sau 1 thời gian tiếp xúc với thuốc 
• Do đột biến NST, do tiếp nhận gen từ ngoài qua 
plasmid hoặc transposon. 
Nguyên tắc điều trị sốt rét 
1. Điều trị sớm 
• Càng sớm càng tốt, ngay sau khi xuất hiện 
triệu chứng 
• Trong vòng 12 giờ (TE), 24 giờ (người lớn) 
2. Điều trị cắt cơn kết hợp chống lây lan và tái 
phát. 
3. Điều trị đúng thuốc, đủ liều, đủ thời gian. 
4. Điều trị đặc hiệu kết hợp hỗ trợ và nâng 
cao thể trạng. 
5. Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để đánh giá 
hiệu quả điều trị và tác dụng không mong 
muốn. 
Phác đồ điều trị Bộ Y tế 
SR thông thường 
• Thuốc điều trị ưu tiên (first line): 
- P.falciparum: Dihydroartemisinin - 
Piperaquin uống 3 ngày + Primaquin liều 
duy nhất 
 - P.vivax và P.ovale: Chloroquin 3 ngày + 
Primaquin 14 ngày 
• Thuốc điều trị thay thế (second line): 
 - Quinin 7 ngày + Doxycyclin/ Clindamycin 
7 ngày 
Phác đồ điều trị Bộ Y tế 
SR ác tính 
• Artesunat tiêm: 
– Khi người bệnh tỉnh thì chuyển sang uống 
Dihydroartemisinin – Piperaquin 
• Quinin dihydrochlorid: tiêm, truyền tĩnh 
mạch 
– Nếu không có Artesunat tiêm 
– Khi người bệnh tỉnh thì chuyển uống Quinin 
sulfat + Doxycylin cho đủ liều điều trị hoặc 
Dihydroartemisinin - Piperaquin liều 3 ngày