Bài giảng Ứng dụng sinh học phân tử trong bệnh lý huyết học

1TS.BS Phan Thị Xinh
Đại Học Y Dược TP HCM
Bộ Môn Huyết Học
ỨNG DỤNG SINH HỌC PHÂN TỬ 
TRONG BỆNH LÝ HUYẾT HỌC
Bất thường NST và gen trong bệnh lý huyết học:
 Bạch cầu cấp dòng tủy 
 Bạch cầu cấp dòng lympho
 Những rối loạn tăng sinh tủy
 Lymphoma
 Đa u tủy
NỘI DUNG
3ĐÁNH GIÁ TIÊN LƯỢNG,
LỰA CHỌN PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ THÍCH HỢP
VÀ THEO DÕI ĐIỀU TRỊ
CHẨN ĐOÁN
TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
Tủy đồ, ± sinh thiết tủy, 
Và dấu ấn tế bào
Phân tích NST, FISH,
PCR Và DNA sequencing
Bất thường NST, đột biến gen,...
TẦM QUAN TRỌNG CỦA SHPT TRONG HUYẾT HỌC
BẤT THƯỜNG NST VÀ GEN
TRONG BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY
(ACUTE MYELOID LEUKEMIA: AML)
Nhóm nguy cơ Bất thường nhiễm sắc thể 
Tiên lượng tốt
t(8;21)(q22;q22) 
t(15;17)(q22;q12-21) 
inv(16)(p13q22)/t(16;16)((p13;q22) 
Tiên lượng trung bình
Nhiễm sắc thể đồ bình thường 
-Y, +8, +11, +13, +21, +22
del(7q), del(9q), del(11q), del(20q), 
t(9;11)(p22;q23)
Bất thường 11q23, bất thường NST khác
Tiên lượng xấu
inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26), -5, -7, 
del(5q)
t(6;9)(p23;q34), t(6;11)(q27;q23), 
t(11;19)(q23;p13.1)
Bất thường Nhiễm sắc thể phức tạp (≥3)
5
(American Society of Hematology 2006)
BẢNG PHÂN NHÓM NGUY CƠ THEO BẤT THƯỜNG NST
Grimwade D: 42%
Byrd JC: 48%
6< 60 
tuổi
> 60 
tuổi
Nguồn:Alan K Burnett, School of Medicine, 
Cardiff University, Cardiff, UK 
TỈ LỆ SỐNG CÒN SAU 5 NĂM KHI ĐIỀU TRỊ HÓA TRỊ LIỆU
Nhóm tiên lượng xấu phải được điều trị với phác đồ 
hóa trị liệu mạnh và ghép tủy sau khi đạt lui bệnh hoàn toàn
46,XX,t(8;21)(q22;q22) TRONG AML
8t(8;21)(q22;q22) TẠO RA TỔ HỢP GEN AML1/ETO
t(8;21)(q22;q22)
q22
der(8)
der(21)
No.8
No.21
q22
Gen ETO
Gen AML1
AML1/ETO
AML1 ETO
1 2 3 4 5 2 3 4 5
963 1057 275 413 655 745796542503
M BN Neg Pos
395 bp
M: Thang chuẩn
BN: Bệnh nhân
Neg: Chứng âm (nước)
Pos: Chứng dương
(KASUMI-1)
t(8;21)(q22;q22) TẠO RA TỔ HỢP GEN AML1/ETO
AML1 (21q22)
ETO (8q22)
3’
5’
Tổ hợp gen AML1/ETO hướng từ đầu tận đến tâm trên der(8)
inv(16)(p13;q22)/CBFB/MYH11
1099
1921 2134 2296474379
1708
1528
1201 1306 1459
994
378
4 5 9 10 11 12 13 14
4 75 8 9 10 11 12 13 14
4 5 8 9 10 11 12 13 14
4 5 10 11 12 13 14
4 5 11 12 13 14
4 5 12 13 14
4 12 13 14
4 8 9 10 11 12 13 14
4 7 8 9 10 11 12 13 14
4 13 14
CBFB-A MYH11-B1 MYH11-B2
type
1 case
5 %
5 %
1 case
1 case
1 case
1 case
1 case
1 case
A
B
C
D
E
F
G
I
H
J
88 %
inv(16) tạo ra 10 kiểu bản sao của tổ hợp gen CBFB/MYH11
46,XY,t(15;17)(q22;q12) TRONG AML-M3
688 bp
(type bcr1)
type bcr2
289 bp
(type bcr3)
MNegPos
BN
M: Thang chuẩn 
BN: Bệnh nhân
Neg: Chứng âm (nước)
Pos: Chứng dương 
(NB4)
6543 3
3
3
4 5 6 3
3
PML
RARA
bcr1
bcr2
bcr3
1264 1335 1479 1737 405
~55%
~5%
~40%
1263
PML (15q22)
RARA (17q21)
t(15;17)(q22;q12) TẠO RA TỔ HỢP GEN PML/RARA
TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ AML-M3
PML là promyelocytic leukemia
Arsenic trioxide (ATO) tác động vào 
phần PML của tổ hợp gen PML/RARA
làm tế bào đi vào chu trình chết tự 
nhiên (apoptosis)
RARA là retinoic acid receptor alpha
All-trans retinoic acid (ATRA) tác 
động vào đích RARA của tổ hợp gen 
PML/RARA làm tế bào đi vào quá 
trình biệt hóa.
Phác đồ phối hợp ATRA hoặc 
ATO với hóa trị liệu chuẩn
 Giảm tỉ lệ tử vong do DIC
 Tăng tỉ lệ lui bệnh (75% được chữa lành bệnh)
14
Hematology 2006;2006:505-516
Định Lượng PML/RARA Bằng RQ-PCR 
Để Theo Dõi Tồn Lưu Tế Bào Ác Tính Trong AML
Nhóm 
nguy cơ
Bất 
thường
Bệnh cảnh lâm sàng
Tiên lượng 
tốt
Đột biến
NPM1
46-62% 
Nữ, blast tủy cao, 
CD33+ cao nhưng CD34-
Đột biến 
CEBPA
15- 20% AML với NST đồ bình thường và del(9q)
FLT3-TKD 10-14%
Tiên lượng 
xấu
FLT3-ITD 28-34% (Exon 14, 15)
MLL-PTD
5-10% (Exon 5-11)
Tự ghép có thể cải thiện tiên lượng
Đột biến
WT1
~ 10%
Thường kết hợp với thất bại ở giai đoạn tấn công
40 – 50% trường hợp có NST đồ bình thường:
BẢNG PHÂN NHÓM NGUY CƠ THEO ĐỘT BIẾN GEN 
(American Society of Hematology 2007)
16
Nghiên cứu trên 550 BN NST đồ bình thường, thời gian theo dõi 
trung bình 5 năm
Gale RE, 2008;111:2776-2784
FLT3-ITD(+)/NPM1(+)
FLT3-ITD (-)/NPM1 (-)
FLT3-ITD(+)/NPM1(-)
FLT3-ITD(-)/NPM1(+)
FLT3-ITD(+)/NPM1(+)
FLT3-ITD (-)/NPM1 (-)
FLT3-ITD(+)/NPM1(-)
FLT3-ITD(-)/NPM1(+)
ĐỘT BIẾN FLT3-ITD TRONG AML
Bệnh nhân nam, 10 tuổi
Tủy đồ: tế bào non 35%
Chẩn đoán AML-M1
Khảo sát đột biến FLT3 từ exon 14-exon 20
Đột biến p.E611_F612ins13 trên exon 14 của gen FLT3
Tiên lượng xấu
Điều trị giai đoạn
tấn công
Không lui bệnh
ĐỘT BIẾN c-KIT TRONG AML CÓ t(8;21)
Tiên lượng trung bìnhTiên lượng tốt
Đột biến c-KIT
Bệnh nhân nữ, 37 tuổi
Chẩn đoán AML-M2
Có t(8;21) và đột biến c-KIT
Hoàn tất điều trị 
tấn công và 
2 đợt tăng cường
Tái phát ngay 
sau ngưng
hóa trị liệu
Đột biến điểm M541L, D816Y, N822K và L862L
Dị 
ghép tủy
Tái phát ngay 
khi mọc 
mãnh ghép
19
Nhóm 
nguy cơ
Bất thường NST Bất thường về gen
Tiên lượng 
tốt
t(8;21)
inv(16) /t(16;16)
t(15;17)
NST đồ bình thường có 
đột biến CEBPA hoặc đột 
biến NPM1 không kèm với 
FLT3-ITD 
Tiên lượng 
trung bình
NST đồ bình thường
-Y, +8, +11, +13, +21, +22, t(9;11)
Bất thường khác không thuộc nhóm tiên 
lượng tốt và xấu
t(8;21), inv16, t(16;16) có 
kèm đột biến cKIT
Tiên lượng 
xấu
inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26), -5, -7, 
del(5q), 
t(6;9)(p23;q34), t(6;11)(q27;q23), 
t(11;19)(q23;p13.1), 
Bất thường NST phức tạp (≥3)
NST đồ bình thường có 
đột biến FLT3-ITD mà 
không có sự hiện diện của 
đột biến NPM1, CEBPA
BẢNG PHÂN NHÓM NGUY CƠ THEO BẤT THƯỜNG NST VÀ GEN
NCCN 2010
20
Grimwade, D. et al. Hematology 2009;2009:385-395
TẦN SUẤT CỦA NHỮNG NHÓM TIÊN LƯỢNG
Tốt: 45%
Trung bình: 21%
Xấu: 34% 
21
QUY TRÌNH XÉT NGHIỆM DTPT TRONG AML
Chẩn đoán AML
- Mẫu: 1-2 mL BM / 10 mL PB (blast ≥ 10%) trong heparin/ACD
- Chuyển đến phòng XN trong vòng 1-2 tiếng đồng hồ
RQ PCR
PML/RARA, 
AML1/ETO, 
CBFB/MYH11
Lặp lại RQ-PCR 
để theo dõi điều trị
NST đồ 
bình thường
Lặp lại NST đồ/FISH
để theo dõi điều trị
- Nhiễm sắc thể đồ
- FISH và RT-PCR
Bất thường NST khác
Giải trình tự chuỗi DNA
Đột biến gien: 
FLT3, NPM1, c-KIT
CEBPA và WT1
RQ-PCR hoặc Flow cytometry
để theo dõi điều trị
Không có đột biến gien
BẤT THƯỜNG NST VÀ GEN
TRONG BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO
(ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: ALL)
Nhóm 
nguy cơ
Bất thường Bệnh cảnh lâm sàng
Tiên lượng 
tốt
Hyperdiploidy (>50) Trisomy NST 4, 10 và/hoặc 17: Tiên lượng rất tốt
Bất thường 12p
như t(12;21)(p13;q22) 
(TEL/AML1)
10% của childhood ALL
25% của B-precusor ALL
Tiên lượng 
xấu
Near hyperdiploidy (47-50) Cải thiện với phác đồ điều trị mạnh
Near tetraploidy (82-94) Tỉ lệ thất bại với điều trị cao
Số lượng NST bình thường ~ Near hyperdiploidy
t(9;22)(q32;q11) (BCR/ABL) Số lượng BC cao, lớn tuổi, thường là nam, và ALL-L2
t(4;11)(q21;q23) (MLL/AF4) Số lượng BC cao và thường < 1 tuổi
t(1;19)(q23;p13) (E2A/PBX1) Pre-B (cIg+)
Chuyển vị liên quan đến 
c-myc tại 8q24 với một Ig tại 
14q32, 2p12 hoặc 22q11
B-cell ALL hoặc Burkitt leukemia. 
Sử dụng hóa trị liệu tấn công liều cao dùng cho Burkitt 
lymphoma sẽ cải thiện được tiên lượng xấu của B-cell ALL
Bất thường 9p
~ 10% của childhood ALL. Số lượng BC cao, T-cell 
immunophenotype, và tăng khả năng tái phát
Bất Thường NST Trong ALL
53,XX,+3,+4,+7,+9,+11,+18,+21
ĐA BỘI TRONG ALL
72,XXY,+1,+2,+3,+3,+4,+5,+6,+6,+7,+8,+9,+10,+11,+11,
+12,+13,+14,+15,+16,+18,+19,+20,+21,+21,+22
ĐA BỘI TRONG ALL
Các rối loạn gen trong đa bội NST/ALL
 Giảm biểu hiện gen mã hóa asparagine synthetase (men tổng hợp
L-asparagine)
Tăng biểu hiện gen SLC19A1 (mã hóa chất vận chuyển MTX vào tb) 
trên NST 21 tăng tích tụ của MTX polyglutamates trong tế bào
(thường có 3, 4 NST 21/đa bội)
Tăng biểu hiện của gen proapoptotic CAS-P8AP2 tại NST 6q15
tế bào blast đa bội có xu hướng trải qua quá trình chết theo 
chương trình tế bào một cách tự phát khá rõ 
Vấn đề nhạy với hóa trị liệu: 
corticosteroids, mercaptopurine, thioguanine, 
cytarabine, L-asparaginase (ASP) và methotrexate (MTX)
Giải thích
t(12;21)(p13;q22) TẠO RA TỔ HỢP GEN TEL/AML1
t(12;21)(p13;q22) TẠO RA TỔ HỢP GEN TEL/AML1
a
TEL(12p13)
1a 2 3 4 5 6 7 8
 tel
Breakpoint region 
 15 kb
cen
AML 1(21q22)
1 2 3 4 5 6 7a 7b 8
 tel
Breakpoint region 
 150 kb
cen
TIÊN LƯỢNG TỐT
t(1;19)(q23;p13) TẠO RA TỔ HỢP GEN E2A/PBX1
E2A PBX1
M BN2 Neg Pos
400 bp
M: Thang chuẩn 
BN1, BN2: Bệnh nhân
Neg: Chứng âm (nước)
Pos: Chứng dương
E2A (19p13)
PBX1 (1q23)
t(1;19)(q23;p13) TẠO RA TỔ HỢP GEN E2A/PBX1
BN1
373 bp
TIÊN LƯỢNG XẤU
31
QUY TRÌNH XÉT NGHIỆM DTPT TRONG ALL
Chẩn đoán ALL
RQ PCR
BCR-ABL, MLL-AF4,
E2A-PBX1 và TEL-AML1
Cấy NST không mọc
Lặp lại RQ-PCR
để theo dõi điều trị
- NST đồ bình thường
- Bất thường số lượng
RQ-PCR: IG-TCR và Flow cytometry 
để theo dõi điều trị
PCR tìm IG-TCR
- Lấy 1-2 mL BM / 10 mL PB (blast ≥ 10%) trong heparin/ACD
- Chuyển đến phòng XN trong vòng 1-2 tiếng đồng hồ
- Nhiễm sắc thể đồ
- FISH và RT-PCR
BẤT THƯỜNG NST VÀ GEN TRONG
NHỮNG RỐI LOẠN TĂNG SINH TỦY
(MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS: MPN)
33
Phân Loại MPN Điển Hình Theo Đột Biến Gen
BCR/ABL(+)
BCR/ABL(-)
Bạch cầu mạn dòng tủy (CML)
Đa hồng cầu (95 ~ 97% JAK2V617F)
Tăng tiểu cầu nguyên phát 
(~ 60% JAK2V617F)
Xơ tủy nguyên phát
(~ 60% JAK2V617F)
MPN
BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
ĐIỂN HÌNH CÓ t(9;22)(q34;q11)
35
der(22)
Ph chromosome
ABL gen
BCR gen
9q34:
22q11:
8.5 kb BCR/ABL mRNA
BCR/ABL gen
P210
BCR/ABL
der(9)
ABL/BCR gen 
ABL/BCR mRNA
No.9
ABL gen6.0 kb
7.0 kb
Họat tính 
tyrosine kinase (-)
P145 ABL
No.22
BCR gen
t(9;22)(q34;q11)
CHUYỂN VỊ NST PHILADELPHIA
Họat tính 
tyrosine kinase (+++)
Phát hiện bằng: - Nhiễm sắc thể đồ
- FISH
36
t(9;22)(q34;q11)
9q+
22q-
NST Ph
37
BCR probe
≈ 300 kb
ABL probe
≈ 650 kb
FISH Sử Dụng Vysis BCR/ABL Probe
ASS gene-56kb
38
CÁC KIỂU BẢN SAO BCR/ABL TRONG CML
b2 b3 a2e1
b2 a2e1
a2e1 e1a2 :
b3a2 :
b2a2 :
198bp
287bp
212bp
1a1b a2 a3ABL gen
(9q34)
intron 1 intron 2 # splicing exons
a11
# ##
Major BCR/ABL mRNA
Minor BCR/ABL mRNA 1
2
3
b1 b5 a2e1 e19b2 e19a24
minor BCR major BCR
b2 b3e1 c1 c2 c3 c4 c5 c6 c7b1 b4 b5BCR gen
(22q11)
micro
BCR
e17---18---19---- 20----21----22---23e12---13-----14------15----16
1
3 42
TelCent
Phát hiện được bằng kỹ thuật RT-PCR hoặc RQ-PCR
BCR/ABL HOẠT HÓA 
CÁC CON ĐƯỜNG TÍN HIỆU TRONG CML
(Nguồn: Lichman MA., 2006 )
BCR/ABL
Tế bào tăng sinh
Bất thường sự kết dích của tế bào 
Ức chế sự chết theo chương trình
IMATINIB ỨC CHẾ ĐẶC HIỆU BCR/ABL
Imatinib Mesylate
(gleevec, glivec):
Viên: 100 mg
Liều: 4 viên/ngày
(Uống/gđ mạn)
Theo dõi: ngoại trú,
BN không phải
nằm viện.
Đáp ứng hoàn toàn về DTTB: 87% sau 60 tháng (IRIS), 63% sau 24 tháng (BV.TMHH)
Đến nay đã điều trị khoảng 500 BN tại BV.TMHH)
Những XN Trong Chẩn Đoán và Theo Dõi Điều Trị CML
- Khám LS
-Huyết đồ (HĐ)
- Phân tích NST (BM)
-RQ-PCR (BCR/ABL)
-FISH (BCR/ABL)(PB)
-PCR (BCR/ABL)
- Đột biến BCR/ABL kinase
Lúc chẩn đoán/TD điều trị
Mỗi 3 tháng cho đến khi không còn lách to
Nghi ngờ bệnh tiến triển hoặc kháng thuốc
Lúc chẩn đoán/TD điều trị
Mỗi 1-2 tuần cho đến khi HĐ ổn định, sau đó mỗi 6 tuần
Nghi ngờ bệnh tiến triển hoặc kháng thuốc
Lúc chẩn đoán/TD điều trị
6, 12, 18 tháng hoặc tới khi lui bệnh hoàn toàn (CCR)
Nghi ngờ bệnh tiến triển hoặc kháng thuốc
Mỗi 3 tháng từ lúc CCR
Chẩn đoán không chắc chắn (Ph- hoặc cấy NST không mọc)
Mỗi 3 tháng nếu không có RQ-PCR theo dõi
Chẩn đoán không chắc chắn (LS điển hình nhưng Ph- hoặc 
cấy NST không mọc)
Nghi ngờ bệnh tiến triển hoặc kháng thuốc
Thăm khám và XN Chỉ định
100
10
1
0,1
0,01
0,001
0,0001
1012
1010
109
106
Đáp ứng huyết học
Đáp ứng DTTB
Đáp ứng SHPT
Huyết đồ, PMNB
Đếm tỉ lệ tb NST Ph+
Đo số copy BCR-ABL
Không phát hiện được bản sao BCR-ABL 
Số lượng tế bào 
ung thư
Tỉ lệ BCR-ABL
(International scale) Khuyến cáo sử dụng đáp ứng SHPT sẽ 
tăng tính chính xác hơn trong đánh giá 
đáp ứng điều trị
THEO DÕI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ CML
THEO DÕI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
BẰNG KỸ THUẬT RQ-PCR
44
(Azam M và cộng sự. Cell 112:831, 2003)
Những Đột Biến Của BCR/ABL kinase domain 
Liên Quan Đến Kháng Imatinib Trên Lâm Sàng
Gây chuyển cấp?
Kinase domain
Activ.
loop
P
loop
Contact residues
30 vị trí và 44 loại đột biến được phát hiện
244-255 379-398
276-290 294-301
C-helix SH2SH3
Catalytic
359
331-352
90 vị trí và 112 loại đột biến
Phát hiện được bằng kỹ thuật 
giải trình tự chuỗi DNA hoặc ASO-PCR
45
ĐỘT BIẾN BCR/ABL TRÊN BN CML KHÁNG IM
Bệnh nhân nam, 39 tuổi
Chẩn đoán CML
Có t(9;22)(q34;q11) và 
BCR/ABL: b3a2
Imatinib:
-400 mg/ngày x 1 tháng
-800 mg/ngày x 2 tháng Chuyển cấp
Dị ghép tủy
Tái phát 3 tháng sau ghép tủy, được điều trị 
giảm bạch cầu và nâng đỡ, BN tử vong 2 
tháng sau tái phát
(Borrow J, West Midlands Regional Genetics Laboratory 2007)
Tăng liều imatinib
Kháng matinib Điều trị dasatinibĐiều trị nilotinib
Thử nghiệm LS 
với MK-0457
Kháng nilotinib Kháng dasatinib
ĐỘT BIẾN GEN JAK2V617F
 Đa hồng cầu (95 ~ 97% JAK2V617F)
 Tăng tiểu cầu nguyên phát (~ 60% JAK2V617F)
 Xơ tủy nguyên phát (~ 60% JAK2V617F)
48
 JAK2: tyrosine kinase, không phải thụ thể. 
 JH1 có hoạt tính kinase. JH2 không có hoạt tính kinase 
nhưng có chức năng điều hòa ngược JH1.
 JAK2 rất quan trọng cho sự tạo hồng cầu.
 Có vùng JH1 (Janus homology domain) và JH2 
(2 mặt).
CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG JAK2 (1)
the two faced Roman
God of doorways
Janus
49
 Nếu EPO gắn với EPOR, phản 
ứng bắt cặp của thụ thể xảy ra 
và JAK2 được hoạt hóa.
 JAK2 luôn gắn với thụ thể 
của erythropoietin (EPOR)
 Khi có đột biến JAK2V617F, 
tín hiệu được truyền đi để 
sinh hồng cầu mà không cần 
hiện diện EPO.
EPOR
EPO
CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG JAK2 (2)
 Đột biến JAK2V617F (nằm trên 
JH2) làm mất chức năng điều 
hòa ngược của JH2 đối với JH1 
và gia tăng tính đáp ứng với 
EPO.
Tăng sinh
Biệt hóa
Sinh ung thư
50
 Tỉ lệ phát hiện JAK2V617F tùy thuộc vào kỹ thuật khác 
nhau:
- Giải trình tự DNA (direct sequencing): Thấp hơn 
- Allele Specific Oligonucleotide-PCR (ASO-PCR): Cao hơn
CÁC KT PHÁT HIỆN ĐỘT BIẾN JAK2V617F
 Tại Việt Nam, sử dụng kỹ thuật ASO-PCR:
- Đa hồng cầu nguyên phát: 98% (khảo sát 51 BN)
Chẩn đoán ĐHCNP theo tiêu chuẩn + có đột biến JAK2V617F: 98%
+ Không có JAK2V617F: 59%
- Tăng tiểu cầu nguyên phát: 59% (khảo sát 122 BN)
KẾT QUẢ KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN JAK2V617F
ASO-PCR
Giải trình tự DNA
52
ĐỘT BIẾN GEN TRONG MPN VỚI BCR/ABL(-)
Cross NCP, American Society of Hematology 2011
PV: Đa hồng cầu nguyên phát
ET: Tăng tiểu cầu nguyên phát
MF: Xơ tủy nguyên phát
BẤT THƯỜNG NST VÀ GEN
TRONG LYMPHOMA
54
BẤT THƯỜNG NST CỦA NON-HODGKIN LYMPHOMA
 Tăng sinh tế bào B (chiếm khoảng 88%):
- Diffuse large B cell lymphomas (30%)
- Follicular lymphoma (25%)
- Mucosa-associated lymphatic tissue (MALT) lymphoma (7.5%)
- Mantle cell lymphoma (6.0%)
Bất thường NST thường gặp liên quan 14q32 (IGH), 3q27 (BCL6), 
11q13 (BCL1), 18q21.3 (BCL2)
 Tăng sinh tế bào T (khoảng 12% )
Bất thường NST thường gặp liên quan 14q11.2 (T cell receptor α–
chain:TCRA), 7q34 (TCRB), 7p14 (TCRG), 2q23 (ALK)
55
BẤT THƯỜNG NST CỦA NON-HODGKIN LYMPHOMA
Bất thường NST Non-Hodgkin Lymphoma
t(14;18)(q32;q21) 70-90% follicular small cleaved cell 
t(3;22)(q27;q11.2), 
t(3;14)(q27;q32) 
t(2;3)(p12;q27) 
3q27 có gien BCL6
40% trường hợp DLBCLs 
10% follicular lymphoma 
t(8;14)(q24;q32)
Small noncleaved cell
và diffuse large B cell (DLBCLs) 
t(11;14)(q13;q32) Hầu hết các trường hợp mantle cell
BẤT THƯỜNG NST VÀ GEN
TRONG ĐA U TỦY
57
BẤT THƯỜNG NST CỦA ĐA U TỦY LÚC CHẨN ĐOÁN
 Đa u tủy: rối loạn tăng sinh ác tính dòng tương bào
 Bất thường NST gặp trong khoảng 85% lúc chẩn đoán: 
American Society of Hematology 2012
Nguy cơ chuẩn
Nguy cơ chuẩn
Phân nhóm nguy cơ
Ngoài ra: - del(17)(p13): tiên lượng xấu
- del(13q), del(1p)
Kumar S, Blood 2012;119:2100-2105
BẤT THƯỜNG NST CỦA ĐA U TỦY LÚC CHẨN ĐOÁN
Nghiên cứu trên 484 BN đa u tủy
BẤT THƯỜNG NST CỦA ĐA U TỦY
Chesi M, ASH 2011:344-353
KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ ĐA U TỦY 
THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ
Kumar S, Blood 2012;119:2100-2105
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ
Nghiên cứu trên 484 BN đa u tủy: thời gian theo dõi trung bình 5 năm
OS của nhóm nguy cơ chuẩn (n = 370)
với nhóm nguy cơ cao (n = 114)
OS của nhóm nguy cơ chuẩn (n = 370)
với nhóm nguy cơ cao có kèm trisomy (n = 48)
Và nhóm nguy cơ cao ko kèm trisomy (n = 66)
35%
65%
20%
65%
62
HƯỚNG NGHIÊN CỨU
ĐIỀU TRỊ TRÚNG ĐÍCH PHÂN TỬ TRONG ĐA U TỦY
American Society of Hematology 2012
CÁC ĐIỂM CẦN LƯU Ý
1. Tầm quan trọng của SHPT trong huyết học
2. Phân nhóm nguy cơ theo bất thường NST và đột biến gen trong bệnh 
bạch cầu cấp dòng tủy (AML)
3. Bất thường NST, gen trong AML-M3 và tiến bộ trong điều trị AML-M3
4. Phân nhóm nguy cơ trong bạch cầu cấp dòng lympho (ALL)
5. Đột biến gen JAK2V617F: gặp trong bệnh nào? Kỹ thuật phát hiện?
6. Nhiễm sắc thể Philadelphia, các kiểu bản sao BCR/ABL và kỹ thuật phát 
hiện.
7. Vấn đề theo dõi đáp ứng điều trị trong CML
8. Đặc điểm đột biến gen BCR/ABL gây kháng imatinib, kỹ thuật phát hiện.
9. Bất thường NST trong lymphoma
10. Bất thường nhiễm sắc thể trong đa u tủy