Điều chế thử nghiệm 10α-Trifluoromethylhydroartemisinin dùng làm thuốc chữa sốt rét chống tái phát

 TẠP CHÍ KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ CÁC TRƯỜNG ĐẠI HỌC KỸ THUẬT  SỐ 74 - 2009 
 102 
ĐIỀU CHẾ THỬ NGHIỆM 10α-TRIFLUOROMETHYLHYDROARTEMISININ 
DÙNG LÀM THUỐC CHỮA SỐT RÉT CHỐNG TÁI PHÁT 
PILOT PREPARATION OF 10α-TRIFLUOROMETHYLHYDROARTEMISININ 
USED AS AN ANTIRECRUDESCENT ANTIMALARIAL DRUG 
Vũ Đình Hoàng 
Trường Đại học Bách khoa Hà Nội 
Trần Đại Lâm 
Viện Khoa học Vật liệu 
Trần Việt Hùng 
Viện Kiểm nghiệm 
TÓM TẮT 
 10α-Trifluoromethylhydroartemisinin là một hoạt chất chống sốt rét tiềm năng với các đặc tính 
dược học ưu việt như hoạt tính mạnh, tính tan tốt và tương đối bền trong cơ thể người. Tuy nhiên 
phương pháp điều chế 10α-trifluoromethylhydroartemisinin đã biết khi áp dụng vào qui mô thử nghiệm 
(trên 10 gam) không thành công. Bài báo này chỉ ra rằng, nguyên nhân là do sự khác biệt điều kiện 
phản ứng trong hai giai đoạn của phản ứng, đồng thời đưa ra phương pháp giải quyết khó khăn trên. 
Theo đó phản ứng được thực hiên theo hai giai đoạn nhưng không tách hợp chất trung gian. Như vậy, 
giai đoạn đầu của phản ứng cần tiến hành trong dung môi THF khan tuyệt đối, còn giai đoạn sau khi 
tiến hành phản ứng thủy phân cần một lượng nước bổ sung trong sự có mặt của xúc tác chuyển pha 
tetrabutylammonium fluoride TBAF. Phương pháp này đã giúp việc điều chế hoạt chất trên có thể thực 
hiện ở qui mô thử nghiệm, sản phẩm được tách và tinh chế dễ dàng, qua đó cung cấp một lượng hoạt 
chất đủ cho các thử nghiệm sinh học tiếp theo. 
ABSTRACT 
 10α-Trifluoromethylhydroartemisinin is a potential antimalarial agent with valuable 
pharmaceutical properties such as strong activity, good solubility and quite stable in organism. 
However, the known method for the synthesis of 10α-trifluoromethylhydroartemisinin when applied 
to more than ten grams scale is not successful. This paper shows that the reason is the difference in 
conditions of the two stages of the reaction and suggests solution for the preparation. Thus, first stage 
of the reaction must carried out in absolutely dry tetrahydrofuran, and the second stage requires some 
water for the hydrolysis of the intermediate compoundin the presence of the catalysis 
tetrabutylammonium fluoride TBAF. This method can make the pilot preparation of 10α-
trifluoromethylhydroartemisinin possible, the isolation and purification of the product simple so that can 
provide enough amount necessary for further bilogical experiments. 
I. MỞ ĐẦU 
Sốt rét là một bệnh truyền nhiễm nguy 
hiểm, có tỉ lệ tử vong cao hoành hành ở nhiều 
nước châu Phi, châu Á, Mỹ La tinh, trong đó có 
Việt nam. Trải qua nhiều thập kỷ sử dụng trong 
điều trị sốt rét, các loại thuốc ký ninh truyền 
thống trở nên ít hiệu quả hơn vì bị hiện tượng 
kháng thuốc. Việc tìm ra hoạt chất artemisinin 
phân lập từ cây thanh hao hoa vàng (Artemisia 
annua L.) đã bắt đầu sự phát triển một thế hệ 
thuốc chữa sốt rét mới hiệu quả với các chủng 
kháng thuốc [1,2]. 
Tuy nhiên artemisinin và nhiều dẫn xuất 
của nó còn một số hạn chế về dược động học 
như tính tan kém, đặc biệt không bền trong cơ 
thể người. Nguyên nhân là do enzym 
cytochrom P-450 trong cơ thể phân hủy các dẫn 
xuất như arteether, artemether hay 
hydroartemisinin thành các sản phẩm mở vòng 
không còn hoạt tính chống sốt rét ban đầu 
(Hình 1). 
 TẠP CHÍ KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ CÁC TRƯỜNG ĐẠI HỌC KỸ THUẬT  SỐ 74 - 2009 
 103 
o
o
h
h
o
ch3
h3c
h
o
ch3
o
ch2 ch3
o
o
h
h
o
ch3
h3c
h
o
ch3
oh
oh
o
h
h
o
ch3
h3c o
ch3
Cytochrom P450
Arteether dha
h
oh
Hình 1. Sự chuyển hóa của arteether trong cơ thể 
Nhằm khắc phục nhược điểm tính bền 
kém của một số dẫn xuất của artemisinin trong 
cơ thể, có nhiều dẫn xuất mới được tổng hợp. 
Một số dẫn xuất tăng độ bền của hoạt chất bằng 
cách thay liên kết C-O ở C-10 bằng liên kết C-
C [3,4]. Một phương pháp khác vẫn giữ nguyên 
cấu trúc bán xetal ở C-10 nhưng lại đưa vào 
phân tử các nhóm chưa flo có độ âm điện lớn 
[5,6,7]. Các nhóm chứa flo kéo điện tử và làm 
bền cấu trúc bán xetal (Hình 2 ). 
o
o
h
h
o
ch3
h3c
h
o
ch3
o
ch2 Rf
Dẫn xuất ete chứa nhóm fluoroankyl Rf 
Dẫn xuất trifluoromethyl hóa 
Hình 2. Các dẫn xuất chứa flo kéo điện tử 
Trong các dẫn xuất đang được nghiên 
cứu, 10α-trifluoromethylhydroartemisinin thu 
hút được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu 
do các tính chất dược học quí báu. Việc hoàn 
thiện phản ứng này ở qui mô thử nghiệm đóng 
vai trò quan trọng trong nghiên cứu và triển 
khai loại thuốc sốt rét mới đầy tiềm năng này. 
II. THỰC NGHIỆM 
2.1 Thiết bị và hoá chất 
 Phổ 1H-NMR và 13C-NMR đo trên máy 
Bruker AVANCE 500 MHz và 125 MHz tương 
ứng. Dung môi đo phổ là CDCl3, chất nội chuẩn 
tetrametylsilan. Sắc ký lớp mỏng phân tích 
được sử dụng trên bản silicagel tráng sẵn 
Merck. Artemisinin cung cấp bởi Trung tâm 
Công nghệ Hóa dược và Hóa sinh Hữu cơ, Viện 
Hóa học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt 
nam. Các dung môi và hóa chất chất lượng 
phân tích của hãng Merck. 
2.2 Điều chế 10α-
trifluoromethylhydroartemisinin 
Hòa tan bằng máy khuấy từ 10 g 
artemisinin và và 1,13 g TBAF.H20 (0,1 eq.) 
trong 60ml THF khan (THF được làm khan 
bằng cách đun hồi lưu trong natri kim loại trong 
môi trường khí argon). Hỗn hợp được khuấy và 
làm lạnh ngoài bằng nước đá ở 00C, đồng thời 
nhỏ giọt 16 ml TMSCF3 (2 eq.). Hỗn hợp phản 
ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng trong vòng 
khoảng hai giờ. Sau khi phân tích bằng sắc ký 
lớp mỏng cho thấy artemisinin đã chuyển hóa 
hoàn toàn, bổ sùng vào hỗn hợp phản ứng 5 ml 
nước cất (chú ý đảm bảo không xảy ra sự tách 
lớp) và tiếp tục khuấy 30 phút nữa để tiến hành 
thủy phân sản phẩm ete trimethylsilyl trung 
 TẠP CHÍ KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ CÁC TRƯỜNG ĐẠI HỌC KỸ THUẬT  SỐ 74 - 2009 
 104 
gian. Sau khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp được 
rửa hai lần bằng nước muối, làm khan bằng 
sodium sulphate và cô cạn dung môi. Sản phẩm 
được kết tinh trong hỗn hợp dung môi etyl 
axetat: ete dầu hỏa. 
Thu được 9,6 g sản phẩm, hiệu suất ~ 
77%. 
2.3 Đặc trưng hóa lý của sản phẩm 10α-
trifluoromethylhydroartemisinin 
Sản phẩm tinh thể không màu, nhiệt độ 
nóng chảy 117-1180C 
- 
1
H NMR:  0,94 (m, 1H, H - 9ax), 0,97 
(d, JH-14, H-10 = 6,1 Hz, 3H, Me-14), 1,07 (d, JH13, 
H11 = 7,2 Hz, 3H, Me - 13), 1,30 (m, 1H, H - 
10), 1,32 (m, 1H, H - 1), 1,42 (s, 3H, Me - 15), 
1,49 (dddd, JH-2ax, H-2eq = 13,7 Hz, JH-2ax, H-3ax = 
13,3 Hz, JH-2ax, H-1ax = 11,3 Hz, JH-2ax, H-3eq = 13,7 
Hz, 1H, H - 2ax), 1,55 (dt, JH—7,H-8ax = 12,6 Hz, 
JH-7, H-11 = 5,3 Hz, 1H, H - 7), 1,7 (dq, JH-9eq, H-9ax 
= 13,3 Hz, JH-9eq, H-8a = JH-9eq, H-8eq = JH-9eq, H-10 = 
3,4 Hz, 1H, H - 9eq), 1,81 (dddd, JH-8ax, H-8eq = 
14,1 Hz, JH-8ax, H-9ax = 13,3 Hz, JH-8ax, H-7c=c12,8 
Hz, JH-8a, H-9eq = 3,5 Hz, 1H, H - 8ax), 1,85 (m, 
1H, H- 8eq), 1,91 (dddd, JH-2eq, H-2ax = 13,7 Hz, 
JH-2eq, H-1ax = 6,6 Hz, JH-2eq, H-3ax = 4,07 Hz, JH-2eq, 
H-3eq = 2,9 Hz, 1H, H-2eq), 2,05 (ddd, JH-3eq, H-3ax 
= 14,6 Hz, J H-3eq, H-0oC2eq = 5,0 Hz, JH-3eq, H-2ax = 
2,9 Hz, 1H, H-3eq), 2,4 (ddd, JH-3ax, H-3eq = 14,6 
Hz, JH-3ax, H-2ax = 13,3 Hz, JH-3ax, H-2eq = 4,07 Hz, 
1H, H - 3ax), 2,77 (d, JOH, H-11 = 2,2 Hz, 1H, 
OH), 2,84 (qdd, JH-11ax, H-13 = 7,15 Hz, JH-11ax, H-7 
= 5,3 Hz,JH-11ax, OH = 2,2 Hz, 1H, H- 11ax), 5,55 
(s, 1H, H - 5). 
- 
13
C NMR:  12,4 (C - 13), 20,1 (C - 
14), 23,1 (C - 8), 24,6 (C - 2), 25,5 (C - 15), 
28,2 (C - 11), 34,4 (C - 9), 36,05 (C - 3), 37,4 
(C - 10), 45,8 (C - 7), 51,74 (C - 1), 79,9 (C - 
6), 88,8 (C - 5), 96,9 (q, 
2
JC-F = 31,0 Hz, C-10), 
104,37 (C - 4), 122,6 (q, 
1
JC-F = 282 Hz, CF3). 
III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 
 10α-Trifluoromethylhydroartemisinin 
được tổng hợp từ artemisinin với tác nhân 
trifluoromethyltrimethylsilyl chloride trong 
dung môi tetrahydrofuran khan tuyệt đối với sự 
có mặt của xúc tác tetrabutylammonifluoride 
theo hình 3 [5]: 
o
o
h
h
o
ch3
h3c
h
o
ch3
o
o
o
h
h
o
ch3
h3c
h
o
ch3
cf3
oh
tbaf, thf
CF3Si(CH3)3
Hình 3. Phản ứng tổng hợp 10α-Trifluoromethylhydroartemisinin theo [5] 
Theo phương pháp đã mô tả, phản ứng xảy ra hoàn toàn sau 25h khi sử dụng xúc tác là tetra-n-
butylammonium fluoride trihydrate (TBAF.3H2O). Thực chất phản ứng trifluoromethyl hóa nhóm 
carbonyl xảy ra theo cơ chế sau [7] (Hình 4): 
 TẠP CHÍ KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ CÁC TRƯỜNG ĐẠI HỌC KỸ THUẬT  SỐ 74 - 2009 
 105 
Hình 4. Cơ chế phản ứng trifluormethyl hóa nhóm carbonyl 
Đối với phản ứng điều chế 10α-
trifluoromethylhydroartemisinin, giai đoạn đầu 
của phản ứng tạo thành sản phẩm trung gian ete 
trimethylsilyl (A) với sự có mặt của xúc tác 
TBAF, như dung môi THF khan tuyệt đối và 
nhiệt độ phản ứng 0oC. Tuy nhiên giai đoạn 
tiếp theo thủy phân sản phẩm trung gian (A) 
thành sản phẩm cuối (B) lại cần sự có mặt của 
nước. Do đó phương pháp điều chế TFMDHA 
đã biết trên thực tế đã vô tình sử dụng hơi ẩm 
có trong không khí để thủy phân. Đó cũng là 
nguyên nhân khiến phản ứng không thành công 
khi lượng chất tổng hợp lớn, và giải thích 
nguyên nhân thời gian phản ứng kéo dài đến 
một ngày đêm. 
Để khắc phục khó khăn trên khi điều chế 
lượng sản phẩm lớn đến hàng chục gam, nhóm 
nghiên cứu đã tiến hành phản ứng theo hai giai 
đoạn tách biệt, tuy nhiên cũng không tách và 
tinh chế sản phẩm ete trimethylsylil trung gian. 
Theo đó để giai đoạn đầu có hiệu suất cao, dung 
môi phản ứng được làm khan tuyệt đối bằng 
natri kim loại trong môi trường argon. Sản 
phẩm trung gian ete được tách thô sau khi xử lý 
hỗn hợp phản ứng được hòa tan trở lại trong 
THF và bổ sung một lượng nước dư cho phản 
ứng thủy phân trong sự có mặt của xúc tác 
TBAF. Các thử nghiệm quá trình thủy phân cho 
thấy sự có mặt của các axit như HCl, H2SO4, 
hoặc ion flo (KF) đều không thể thay thế TBAF 
trong quá trình thủy phân. 
Một nhận xét nữa là khi lượng nước bổ 
sung vào THF quá lớn sẽ dẫn đến sự tách lớp. 
Khi đó phản ứng thủy phân cũng không thành 
công. Có thế giải thích hiện tượng trên là do 
toàn bộ lượng xúc tác TBAF hòa tan vào pha 
nước khiến cho pha hữu cơ chứa sản phẩm 
trung gian ete không có đủ xúc tác để thủy 
phân. 
Sản phẩm thu được sau khi phân tích 
bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân cho thấy phù 
hợp với tư liệu [5]. 
Hiệu suất phản ứng của cả hai giai đoạn 
khá cao, đạt 77%. Điều này làm cho qui trình 
tách và tinh chế sản phẩm trở nên đơn giản và 
dễ thực hiện bằng phương pháp kết tinh thay 
cho sắc ký cột. Tuy nhiên do xúc tác TBAF và 
tác nhân TMSCF3 có giá thành cao, nên việc 
tiếp tục hoàn thiện phản ứng này là vấn đề cần 
được tiếp tục quan tâm nghiên cứu. 
 TẠP CHÍ KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ CÁC TRƯỜNG ĐẠI HỌC KỸ THUẬT  SỐ 74 - 2009 
 106 
IV. KẾT LUẬN 
Trên cơ sở phân tích cơ chế phản ứng 
trifluoromethyl hóa đã tìm được phương pháp 
điều chế dẫn xuất 10α-
trifluoromethylhydroartemisinin qui mô thử 
nghiệm (trên 10g) một cách ổn định, hiệu suất 
tốt, với các điều kiện phản ứng êm dịu, tiêu tốn 
ít tác nhân và xúc tác. Đây là những yếu tố cần 
thiết để điều chế thử nghiệm hoạt chất này 
nhằm đáp ứng nhu cầu thử nghiệm sinh học tiếp 
theo. Tuy có nhiều ưu điểm về dược động học 
so với một số dẫn xuất khác của artemisinin 
đang dùng trong điều trị sốt rét, đặc biệt là khả 
năng chống tái phát, giá thành sản phẩm 10α-
trifluoromethylhydroartemisinin còn tương đối 
cao. Vì thế việc tiếp tục hoàn thiện điều chế, 
đơn giản hóa điều kiện phản ứng, giảm chi phí 
cho tác nhân và xúc tác hơn nữa là cần thiết để 
hoạt chất này có thể được sử dụng dùng làm 
thuốc chữa sốt rét. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Ziffer H., Highet R.J. and Klayman D.L.; Artemisinin: an endoperoxidic antimalarial from 
Artemisia annua L. Springer Wien NewYork, Austria, 1997. 
2. China Cooperative Research Group on Quinghaosu and its derivatives as antimalarials; The 
chemistry and synthesis of quinghaosu derivatives. J. Trad. Chin. Med., 2, 9-16, 1982. 
3. Tran Khac Vu, Nguyen Van Tuyen and Tran Van Sung; Synthesis of Novel 10-
deoxoartemisinins’’ Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2629-2631, 2005. 
4. Tran Khac Vu, Nguyen Van Tuyen and Nguyen Van Viet; A New Route to Novel 10-
deoxoartemisinins; Tetrahedron Letter, 24, 4243-4245, 2005. 
5. abuoabdellah A, begue J. P, bonnet-delpon D, gantier J.c, truong thi thanh nga, truong 
dinh thac; Synthesis and in vivo activity of 12α-trifluoromethylhydroartemisinin Bioorg. Med. 
Lett. 6 (22), 2717-2720, 1996. 
6. Vũ Đình Hoàng , J.P.Begue, D. Bonnet-Delpon, Phạm Gia Điền, Nguyễn Văn Hùng; Hoàn thiện 
qui trình tổng hợp một số dẫn xuất ete chứa flo của artemisinin. Tạp chí Dược học; 43(7) 17-19, 
2003. 
7. G.K. Surya Prakash, Ramesh Krishnamurti, George A. Olah; Fluoride-Induced 
trifluoromethylation of carbonyl compounds with trifluoromethylsilane (TMS-CF3). A 
trifluoromethide equivalent. J. Am. Chem. Soc. , 111, 395-396, 1989. 
Địa chỉ liên hệ: Vũ Đình Hoàng - Tel: 0914.661.299, E-mail: hoangvd-ocd@mail.hut.edu.vn 
 Khoa Công nghệ Hóa học - Trường Đại học Bách khoa Hà Nội 
 Số 1, Đại Cồ Việt, Hà Nội