Giáo trình Dược lý học 2007 - Bài 16: Thuốc kháng nấm

Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Bài 16: Thuốc kháng nấm
Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng:
1. Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng và độc tính của nhóm thuốc chống nấm toàn
thân: amphotericin B, griseofulvin.
2. Trình bày được cơ chế tác dụng, dược động học và độc tính của 3 thuốc trong nhóm azol.
Thành công của kháng sinh chống vi khuẩn và virus đã dẫn đến sự tăng đáng kể tỷ lệ nhiễm nấm.
Nhiễm nấm thường được chia làm 2 loại, nhiễm nấm toàn thân và nhiễm nấm ngoài da, niêm
mạc. Các thuốc chống nấm vì thế cũng được chia làm 2 loại, toàn thân và tại chỗ. Nhưng thực ra
thuốc toàn thân cũng có tác dụng tại chỗ và ngược lại.
1. Thuốc chống nấm toàn thân
1.1. Amphotericin B
1.1.1. Đặc điểm: Amphotericin được tìm ra từ năm 1956 (Gold) là một trong số 200 chất thu ộc
họ kháng sinh polyen macrolid, không tan trong nước, vì vậy thuốc tiêm dùng dưới dạng dịch
treo.
1.1.2. Tác dụng và cơ chế
Tác dụng trên các loại Candida albicans và Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis,
Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Aspergillus.
Amphotericin B gắn vào ergosterol của vách tế bào nấm, tạo nên các ống dẫn làm rò rỉ các ion và
các phân tử nhỏ từ trong tế bào nấm ra ngoài, gây chết tế bào. Sterol của vách tế bào nấm là
ergosterol, còn sterol chính của vách vi kh uẩn và tế bào người lại là cholesterol, vì vậy
amphotericin B không có tác dụng diệt khuẩn và không độc với người.
1.1.3. Dược động học
Không hấp thu qua đường uống. Gắn vào protein huyết tương tới 95%, chủ yếu vào -lipoprotein.
Chỉ dùng đường truyền tĩnh mạch, thấm nhiều vào các mô gan, lách phổi, thận. Nồng độ trong
dịch bao khớp bằng khoảng 2/3 nồng độ huyết tương, nhưng chỉ 2 -3% vào được dịch não tuỷ.
Thời gian bán thải khoảng 15 ngày. Thải trừ chậm qua thận trong vài ngày.
1.1.4. Độc tính
- Độc tính liên quan đến việc truyền thuốc: run, sốt, nôn, nhức đầu, hạ huyết áp. Cần giảm tốc độ
truyền hoặc giảm liều. Có thể làm test bằng tiêm 1mg vào tĩnh mạch. Dùng thuốc hạ sốt, kháng
histamin hoặc corticoid trước khi truyền.
- Độc tính muộn:
Tổn thương ống thận, tăng urê-huyết (80%), toan huyết, tăng thải K +, Mg++. Truyền dung dịch
NaCl 0,9% có thể làm giảm độc tính cho thận.
Ngoài ra có thể thấy bất thường test chức phận gan, thiếu máu do giảm sản xuất erythropoietin
của thận.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
1.1.5. Chế phẩm và liều lượng
- Amphoterincin B (Fungizon) tiêm, truyền tĩnh mạch. Lọ 50 mg bột đông khô để pha thành dịch
treo trong glucose 5%, truyền 0,5 -0,6mg/kg trong 4giờ.
- Viên nén 100 mg. Ngậm (nấm miệng) hoặc uống (nấm ruột) 1 - 4 viên/ ngày.
- Kem bôi 3%.
1.2. Flucytosin
1.2.1. Đặc điểm
Flucytosin (5-FC) được tìm ra năm 1957 trong khi nghiên cứu các thuốc chống ung thư (gần
giống 5-FU). Flucytosin dễ tan trong nước, phổ kháng nấm hẹp hơn amphotericin B và không có
tác dụng chống ung thư.
1.2.2. Tác dụng và cơ chế
Chỉ có tác dụng trên Cryptococcus neoformans và vài loại candida. Vì có tác dụng hiệp đồng với
thuốc chống nấm khác nên thường được dùng phối hợp để tránh kháng thuốc.
Flucytosin được nhập vào tế bào nấm nhờ enzym cytosin permease. Trong tế bào, 5 -FC được
chuyển thành 5-FU (5 fluorouracil), sau đó thành 5 fluorodeoxyuridin monophosphat (F -dUMP)
ức chế tổng hợp DNA, và thành fluorouridin tri phosphat (FUTP) ức chế tổng hợp RNA. Tế bào
người và tế bào động vật có vú không chuyển được 5 -FC thành 5-FU, vì thế 5-FC có tác dụng
chọn lọc trên nấm.
1.2.3. Dược động học
Hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa (>90%), đạt pic huyết tương sau 1 -2giờ, ít gắn vào protein
huyết tương, thấm dễ vào các dịch trong cơ thể, vào dịch não tuỷ với nồng độ bằng 65 -90% nồng
độ huyết tương. Thải qua thận 80% dưới dạng không chuyển hoá. Thời gian bán thải là 3 -6giờ, ở
người suy thận, có thể kéo dài tới 200 giờ.
1.2.4. Độc tính
Có khả năng là vi khuẩn ruột đã chuyển hoá flucytosin thành hợp chất độc, gây ức chế tuỷ xương,
dẫn đến thiếu máu, giảm bạch cầu , giảm tiểu cầu, rối loạn chức năng gan (5%) rối loạn tiêu hoá
(nôn, tiêu chảy).
1.2.5. Chế phẩm
Ancobon: viêm nang 250-500mg. Uống 100-150mg/kg/ngày chia làm 4lần. Dùng phối hợp với
amphotericin B (0,3mg/kg/ngày) để chữa nấm Candida.
Không dùng dạng tiêm.
1.3. Nhóm azol: Imidazol và Triazol
1.3.1. Đặc điểm
Imidazol và triazol đều thuộc nhóm azol chống nấm, có cùng cơ chế và cùng phổ tác dụng.
Triazol dùng đường toàn thân chậm bị chuyển hoá và ít tác dụng trên tổng hợp sterol của người
hơn là imidazol. Vì vậy, các dẫn xuất mới đều phần lớn là từ triazol chứ không phải từ imidazol.
Việc tìm ra azol (1980) là một bước tiến quan trọng trong nghiên cứu thuốc chống nấm.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
X = C: Imidazol: ketoconazol, miconazol,
 clotrrimazol
X = N: Triazol; itraconazol, fluconazol
Nhân triazol
1.3.2. Tác dụng và cơ chế
Phổ tác dụng rộng, gồm: các loại Candida, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis,
các bệnh nấm da.
Các azol ức chế enzym cytochrom P 450 của nấm nên làm giảm tổng hợp ergosterol của vách tế
bào nấm, kìm hãm sự lớn lên và phát triển của nấm.
1.3.3. Dược động học, độc tính và áp dụng
Ba thuốc thường dùng của nhóm azol là:
1.3.3.1. Ketoconazol (Nizoral)
- Uống dễ hấp thu, nhưng cần môi trường acid (nếu dùng cùng kháng H 2 sẽ làm giảm hấp thu
mạnh). Gắn vào protein huyết tương 84%, vào hồng cầu 15%, còn 1% ở dạng tự do. Thời gian
bán thải tăng theo liều, uống 800mg thì t/2 = 7 -8giờ. Vào dịch não tuỷ bằng 1% liều dùng.
- Độc tính: Kém fluconazol và itraconazol là ức chế cả cytocrom P450 của động vật có vú nên
dẫn đến 2 hậu quả:
. Làm cản trở sinh tổng hợp hormon thượng thận, sinh dục, ở đàn ông gây chứng vú to, giảm tình
dục; ở phụ nữ gây loạn kinh nguyệt, vô sinh.
. Làm tăng độc tính của thuốc kết hợp cùng chuyển hoá qua P450.
Ngoài ra còn gặp buồn nôn, chán ăn (20%), dị ứng (4%) tăng transferase (5 -10%).
 Vì thế không dùng liều cao.
- Chỉ địnhvà liều dùng:
Viên 200mg, kem bôi 2%.
Candida âm đạo: uống 400mg/ngày  5 ngày
Candida thực quản: uống 400mg/ngày  10-14 ngày
Histoplasmosis, blastomycosis: 400mg/ngày  6-12 tháng.
Không dùng khi có thai và đang nuôi con bằng sữa mẹ.
1.3.3.2. Itraconazol (Sporanox, Sporal)
Phổ rộng, ít độc hơn ketoconazol vì chỉ ức chế cytochro m P450 đặc hiệu của nấm.
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
- Hấp thu qua đường uống khoảng 30%, hấp thu tối đa ngay sau khi ăn. Pic huyết tương sau 3 -4
giờ, t/2 khoảng 1-1,5 ngày. Gắn vào protein huyết tương tới 99,8%. Gắn vào các mô sừng (da,
móng) với nồng độ cao hơn huyết tương 4lần và giữ rất lâu từ vài tuần đến vài tháng sau ngừng
điều trị. Nồng độ trong mô mềm (phổi, thận, gan, lách) cũng cao hơn huyết tương 2 -3 lần.
- Chỉ định và liều lượng:
Viên nang 100mg, uống ngay sau bữa ăn.
. Candida âm đạo: Uống 1 ngày duy nhất 400mg chia 2 lầ n, hoặc 200mg/ngày3 ngày.
. Nấm da, lang ben: uống 200mg/ngày  7 ngày.
. Candida miệng: 100mg/ngày  15 ngày.
. Nấm móng: uống 2 đợt cách nhau 3 tuần. Mỗi đợt 7 ngày. Mỗi ngày uống 400mg chia 2 lần.
1.3.3.3. Fluconazol (Flunaz, Diflucan, Triflucan)
Có gắn thêm 2 nguyên tử Fluo.
- Uống hấp thu hoàn toàn, không chịu ảnh hưởng của thức ăn hay acid dịch vị. Rất tan trong nước
nên có thể tiêm tĩnh mạch. Nồng độ trong huyết tương của đường uống gần bằng đường tiêm tĩnh
mạch. Gắn vào protein huyết tương 11 -12%, t/2 = 25 giờ, khoảng 90% thải qua thận dưới dạng
không đổi. Thấm vào mọi dịch của cơ thể, nồng độ trong dịch não tuỷ đạt 50 - 90% nồng độ
huyết tương.
- Thuốc dễ dung nạp. Có thể gặp phản ứng dị ứng.
- Chỉ định và cách dùng:
Viên nang 50, 100, 150 mg. Li ều 100 - 400mg/ngày.
Lọ 200 - 400 ml, chưa 2mg/ml.
Candida niêm mạc (miệng, âm đạo), nấm da, nấm móng, nấm Cryptococcosis (màng não, phổi,
da), nhiễm nấm trong AIDS (làm tăng sinh khả dụng của Zidovudin khoảng 20% vì làm giảm
chuyển hóa Zidovudin).
Thời gian điều trị tuỳ từng loại nấm, tương tự itraconazol.
Không dùng cho phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
Không dùng cho trẻ dưới 16 tuổi vì là thuốc mới, chưa đủ số liệu theo dõi.
1.4. Griseofulvin
1.4.1. Đặc điểm
Kháng sinh lấy từ nấm Penicillium griseof ulvum, không tan trong nước, vững bền với nhiệt.
1.4.2. Tác dụng và cơ chế
Tác dụng trên nấm da, biểu bì, tóc, móng: Microsporum, Epidermophyton và Trichophyton.
Không có tác dụng trên vi khuẩn.
Griseofulvin gắn vào protein tiểu quản, làm gẫy thoi phân bào nên kìm hãm sự phát triển của
nấm.
1.4.3. Dược động học
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Hấp thu qua tiêu hóa thay đổi theo dạng thuốc và thức ăn.
Chế phẩm siêu vi tinh thể (ultramicrocristalline preparation) có sinh khả dụng gấp rưỡi loại bột vi
tỉnh thể. Thức ăn có mỡ sẽ dễ hấp thu vì thuốc không tan trong nước. Đạt pic sau 4 giờ và t/2 = 24
giờ. Thuốc tích luỹ trong tế bào tiền thân của keratin làm nó kháng lại sự xâm nhập của nấm, do
đó tóc, móng mới mọc sẽ không bị bệnh.
1.4.4. Độc tính
Thường nhẹ: nhức đầu (15%), viêm thần kinh, ng ủ gà, không làm được việc khéo léo, mệt mỏi,
nhìn mờ, rối loạn tiêu hóa...
1.4.5. Chế phẩm, liều dùng
Griseofulvin (Fulvicin, Grisactin) viên nang 125 -250 mg; viên nén 250-500mg.
Liều trẻ em 10mg/kg; người lớn 0,5 - 1,0 g.
Thời gian điều trị ít nhất là 1 t háng cho bệnh nấm tóc và 6-9 tháng cho bệnh nấm móng.
2. Thuốc chống nấm tại chỗ
2.1. Nystatin
Nystatin là kháng sinh macrolid, tương tự amphotericin B cả về cấu trúc và cơ chế tác dụng,
nhưng độc hơn nên chỉ để dùng ngoài vì không hấp thu qua da hoặc âm đ ạo.
Tác dụng điều trị các loại nấm Candida ở niêm mạng và kẽ da.
Nystatin (Mycostatin, Nilstrat), dạng pomat, kem bôi, thuốc bột, dạng phun, chứa 100.000 đơn
vị/g. Bôi 2 - 3 lần/ngày  7 ngày.
2.2. Clotrimazol và miconazol
Thuộc nhóm azol dùng ngoài. Bôi ngoài da chỉ hấp thu 0,5%; bôi âm đạo, hấp thu 3 - 10%.
Dạng thuốc: Kem 1%, thuốc rửa, dung dịch (Lotrimin, Mycelex), viên nén đặt âm đạo 100 - 500
mg, thuốc phun 2%.
Nấm da: bôi 2 lần/ngày.
Nấm âm đạo: đặt viên 500mg/ngày; kem 5g/ngày, dùng trong 7 - 14 ngày.
Nấm miệng: viên ngậm 10mg  5 lần/ngày.
Câu hỏi tự lượng giá
1. Trình bày cơ chế tác dụng và độc tính của amphotericin B và griseofulvin.
So sánh ketoconazol, itraconazol và fluconazol về dược động học, độc tính và áp dụng điều trị.