Nghiên cứu bào chế viên nén Acyclovir phân tán trong nước

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 
13 
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR 
 PHÂN TÁN TRONG NƢỚC 
 Nguyễn Thanh Tuyến*; Phạm Thị Minh Huệ** 
 Nguyễn Văn Bạch***; Lương Quang Anh**** 
TĨM TẮT 
Viên nén acyclovir phân tán trong nƣớc đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp xát hạt ƣớt kết hợp 
với dập thẳng. Khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc siêu rã (TDSR), tá dƣợc độn và tá dƣợc dập thẳng 
tới thời gian rã của viên nén. Kết quả nghiên cứu cho thấy: tá dƣợc crospovidon cho thời gian rã tốt 
nhất khi phối hợp với prosolv và manitol (106 ± 3,61 giây). 
* Từ khố: Acyclovir; Thời gian rã; Phân tán trong nƣớc; Bào chế. 
Evaluation of formulation of 
acyclorvir dispersible tablets 
SUMMARY 
Formulation of acyclovir dispersible tablets were made by wet granulation method combined with 
direct compression method. The influences of supper disintegrants, fillers and direct compression 
excipients to tablets’ disintegration time were studied. The results showed that crospovidon 
combined with prosolv and manitol was the best choices for controlling the disintegration time of tablets 
(106 ± 3.61/s). 
* Key words: Acyclovir; Disintegration time; Dispersible tablets; Formulation. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Viên nén phân tán trong nƣớc là dạng 
bào chế mới, cĩ nhiều ƣu điểm do tính chất 
phân tán nhanh và hồn tồn trong nƣớc 
với thời gian < 3 phút, giúp ngƣời bệnh cĩ 
thể uống thuốc một cách dễ dàng, đặc biệt, 
đối với ngƣời cao tuổi và trẻ em [4, 6]. 
Acyclovir là thuốc cĩ tác dụng tốt trong dự 
phịng và điều trị các bệnh do nhiễm virut 
Herpes trên da và niêm mạc. Ngồi ra, thuốc 
cịn cĩ tác dụng ức chế virut viêm gan B [1]. 
Tuy nhiên, hiện nay trên thị trƣờng, acyclovir 
đƣợc lƣu hành chủ yếu dƣới các dạng bào 
chế quy ƣớc [2], cịn dạng viên nén phân 
tán trong nƣớc chứa acyclovir hầu nhƣ chƣa 
đƣợc nghiên cứu. Vì vậy, chúng tơi thùc hiƯn 
nghiên cứu này với mục tiêu: Xây dựng cơng 
thức bào chế viên nén acyclovir 200 mg phân 
tán trong nước. 
* Cục Quân y 
** Đại học Dược Hà Nội 
*** Học viện Quân y 
**** Viện Bỏng Quốc gia 
Phản biện khoa học: GS. TS. Nguyễn Liêm 
 PGS. TS. Nguyễn Văn Minh 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 
14 
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP 
NGHIÊN CỨU 
1. Nguyên liệu và trang thiết bị. 
* Nguyên liệu: 
- Acyclovir đạt tiêu chuẩn Dƣợc điển Mỹ 
(USP 30), acyclovir chuẩn (Viện Kiểm nghiệm 
Thuốc Trung ƣơng). 
- Aerosil, comprecel, natri croscarmellose, 
sodium starch glycolat (SSG), crospovidon, 
prosolv, lactose, manitol, polyvinyl pyrolidon 
K30 (PVP), natri saccarin, magnesi stearat 
đạt tiêu chuẩn dƣợc dụng. 
* Trang thiết bị: 
- Máy dập viên tâm sai Krosh (Đức). 
- Máy thử độ rã Erweka ZT4 (Đức). 
- Hệ thống thử độ hồ tan Erweka DT600 
(Đức). 
- Máy quang phổ UV - VIS Hitachi U - 
1800 (Nhật Bản). 
- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao 
Waters (Mỹ). 
- Các thiết bị thí nghiệm khác. 
2. Phƣơng pháp nghiên cứu. 
- Bào chế viên nén phân tán acyclovir 
200 mg theo phƣơng pháp xát hạt ƣớt kết 
hợp với dập thẳng. Dập viên bằng máy dập 
viên tâm sai chày bằng, đƣờng kính chày 
Ф = 10 mm, khối lƣợng viên 360 mg, độ cứng 
7 - 9 kP. Khảo sát ảnh hƣởng của TDSR, tá 
dƣợc độn, tá dƣợc dập thẳng đến thời gian 
rã của viên. 
- Đánh giá khả năng giải phĩng acyclovir 
của viên nén: Thiết bị, cách khuấy, tốc độ 
khuấy 50 vịng/phút. Mơi trƣờng hồ tan là 
900 ml dung dịch HCl 0,1N. Nhiệt độ 37 ± 
0,5
0
C. Sau 45 phút, hút mẫu, lọc. Đo mật độ 
quang của dung dịch ở bƣớc sĩng 252 nm, 
so sánh với mẫu acyclovir chuẩn. 
- Định lƣợng acyclovir trong viên nén theo 
2 phƣơng pháp: 
+ Phƣơng pháp quang phổ: tại bƣớc sĩng 
252 nm, dung mơi là dung dịch HCl 0,1N, 
so sánh với mẫu acyclovir chuẩn cĩ nồng 
độ 10 µg/ml. 
+ Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng 
cao theo USP 30: cột RP-C18 (4,6 x 250 mm, 
5 µm), detector UV 254 nm, tốc độ dịng 
1,5 ml/phút, thể tích tiêm 20 µl, nhiệt độ cột 
40
0C. Pha động là dung dịch axít acetic 0,02. M. 
Dung dịch acyclovir chuẩn cĩ nồng độ khoảng 
100 µg/ml. 
- Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng 
(độ đồng đều khối lƣợng, độ mài mịn, hàm 
lƣợng, thời gian rã, thời gian thấm ƣớt, độ 
đồng đều phân tán, độ hồ tan). 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ 
BÀN LUẬN 
1. Kết quả khảo sát lựa chọn tá dƣợc 
cho viên phân tán. 
* Ảnh hưởng của tá dược siêu rã đến 
thời gian rã của viên phân tán: 
Tiến hành bào chế 9 cơng thức (từ M1 
đến M9) với các loại TDSR khác nhau. Cố 
định lƣợng manitol (116,7 mg), natri saccarin 
(0,9 mg), magnesi stearat và aerosil (1,8 mg). 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 
15 
Bảng 1: Ảnh hƣởng của TDSR đến thời gian rã của viên. 
THÀNH PHẦN (%)
Natri croscarmellose 
T 8 - 4 - - - - - - 
N - 8 4 - - - - - - 
SSG 
T - - - 8 - 4 - - - 
N - - - - 8 4 - - - 
Crospovidon 
T - - - - - - 8 - 4 
N - - - - - - - 8 4 
Thời gian rã (giây) 405 372 403 391 348 360 254 208 236 
(Ghi chú: T: Rã trong; N: Rã ngồi) 
Thời gian rã của các cơng thức vẫn cịn khá dài so với quy định của viên phân tán (< 3 
phút). Hiệu quả gây rã của crospovidon tốt nhất. Vì vậy, chúng tơi tiếp tục khảo sát tỷ lệ 
TDSR này tới thời gian rã của viên. 
Bảng 2: Ảnh hƣởng của tỷ lệ crospovidon đến thời gian rã của viên. 
CƠNG THỨC
Tỷ lệ crospovidon (%) 0 2 4 6 8 10 12 
Thời gian rã (giây) 1800 275 255 226 206 190 230 
Tỷ lệ (%) của TDSR ảnh hƣởng nhiều đến thời gian rã của viên phân tán acyclovir. Tuy 
nhiên, nếu tỷ lệ crospovidon quá cao (12%), viên tạo ra hệ thống vi mao quản ít hơn, độ 
xốp giảm đi nhiều, đồng thời cũng tạo ra một hàng rào gel khi tiếp xúc với mơi trƣờng, làm 
cản trở khả năng hút nƣớc vào lịng viên. Vì vậy, khả năng rã của viên khơng tăng, mà cịn 
cĩ thể giảm đi, ảnh hƣởng đến tốc độ hồ tan của acyclovir. 
* Ảnh hưởng của tá dược độn đến thời gian rã của viên phân tán: 
Thay tá dƣợc độn manitol ở các cơng thức M2, M5, M8 bằng lactose và comprecel. Giữ 
nguyên lƣợng natri saccarin, magnesi stearat và aerosil. Thu đƣợc các cơng thức từ M17 
đến M22. 
Bảng 3: Ảnh hƣởng của tá dƣợc độn khác nhau đến thời gian rã của viên. 
THÀNH PHẦN M17 M18 M19 M20 M8 M21 M22 
Lactose (mg) 116,7 - 116,7 - - 116,7 - 
Comprecel (mg) - 40 - 40 - - 40 
Manitol (mg) - 76,7 - 76,7 116,7 - 76,7 
Natri croscarmellose (%) 8 8 - - - - - 
SSG (%) - - 8 8 - - - 
Crospovidon (%) - - - - 8 8 8 
Thời gian rã (giây) 404 382 380 365 208 245 216 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 
16 
Tác dụng rã của crospovidon tốt hơn so 
với natri croscarmellose và SSG. Tá dƣợc 
độn là hỗn hợp manitol và comprecel cho 
thời gian rã ngắn hơn tá dƣợc độn lactose. 
Tuy nhiên, việc phối hợp manitol và comprecel 
khơng cải thiện đƣợc độ rã của viên phân 
tán so với khi dùng nguyên manitol. Mặt khác, 
manitol cĩ tác dụng che vị cho acyclovir. 
Do vậy, chúng tơi lựa chọn tá dƣợc độn là 
manitol. 
* Ảnh hưởng của tá dược dập thẳng đến 
thời gian rã của viên phân tán: 
Để cải thiện độ rã của các cơng thức, 
chúng tơi tiếp tục sử dụng thêm tá dƣợc 
dập thẳng trộn ngồi hạt (hạt gồm dƣợc 
chất và manitol). Kỹ thuật bào chế là xát hạt 
ƣớt kết hợp với dập thẳng. Qua khảo sát sơ 
bộ, lựa chọn tá dƣợc dập thẳng là prosolv. 
Prosolv đƣợc sản xuất dƣới dạng hạt bằng 
cơng nghệ phun sấy, cĩ chứa cellulose vi 
tinh thể và silicon dioxyd. 
Bảng 4: Ảnh hƣởng của tỷ lệ prosolv đến 
thời gian rã của c¸c mÉu viên. 
THÀNH PHẦN M23 
Acyclovir (mg) 200 200 200 
Manitol (mg) 112,3 56,15 - 
Prosolv (mg) - 56,15 112,3 
Crospovidon (%) 4 4 4 
Na saccarin (mg) 0,9 0,9 0,9 
Mg stearat (mg) 1,8 1,8 1,8 
Thời gian rã (giây) 195 120 70 
Khi tỷ lệ prosolv tăng trong cơng thức 
viên, thời gian rã của viên giảm xuống đáng 
kể. Trong cơng thức M24, manitol đƣợc sử 
dụng với mục đích che vị cho acyclovir. 
Nhƣ vậy, sau khi đánh giá ảnh hƣởng của 
các loại tá dƣợc đến độ rã của cơng thức, 
chúng tơi lựa chọn cơng thức cơ bản sau: 
acyclovir: 200 mg; natri saccarin: 0,9 mg; 
crospovidon: thay đổi 2 - 10%; magnesi 
stearat: 1,8 mg; prosolv: thay đổi 40 - 100 mg; 
PVP 10%/EtOH: 10 ml/100 viên; manitol: thay 
đổi vđ 360 mg. 
2. Thiết kế thí nghiệm và tối ƣu hố 
cơng thức. 
* Thiết kế thí nghiệm và tiến hành thực 
nghiệm: 
- Các biến đầu vào: 
+ 1 biến định tính: loại tá dƣợc siêu rã. 
+ 2 biến định lƣợng: lƣợng tá dƣợc siêu 
rã và lƣợng prosolv. 
+ 1 biến làm đầy: manitol vừa đủ khối 
lƣợng viên 360 mg. 
- Biến đầu ra: thời gian rã của viên. 
Bảng 5: Các mức của biến định tính. 
BIẾN 
ĐỊNH 
TÍNH 
KÝ 
HIỆU 
MỨC 0 MỨC 1 MỨC 2 
Loại 
TDSR 
X1 
Natri 
croscarmellose 
SSG Crospovidon 
Bảng 6: Các mức của biến định lƣợng. 
BIẾN 
CƠNG THỨC 
KÝ 
HIỆU 
MỨC 
THẤP 
MỨC 
CAO 
MỨC 
CƠ 
BẢN 
Lƣợng TDSR 
(%/viên) 
X2 2 10 6 
Lƣợng prosolv 
(mg/viên) 
X3 40 100 70 
Dựa vào mơ hình hợp tử tại tâm rút gọn, 
thiết kế 17 thí nghiệm bằng phần mềm 
Modde 8.0. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 
17 
Bảng 7: Bảng thiết kế thí nghiệm. 
KÝ 
HIỆU 
MẪU 
LOẠI 
TDSR 
LƢỢNG 
TDSR 
(%) 
PROSOLV 
(mg) 
MANITOL 
(mg) 
ACYCLOVIR 
(mg) 
NA 
SACCARIN 
(mg) 
MG 
STEARAT 
(mg) 
N1 Natri croscarmellose 2 100 40,1 200 0,9 1,8 
N2 Natri croscarmellose 2 40 100,1 200 0,9 1,8 
N3 Natri croscarmellose 10 100 11,3 200 0,9 1,8 
N4 Natri croscarmellose 10 40 71,3 200 0,9 1,8 
N5 SSG 2 100 40,1 200 0,9 1,8 
N6 SSG 2 40 100,1 200 0,9 1,8 
N7 SSG 10 100 11,3 200 0,9 1,8 
N8 SSG 10 40 71,3 200 0,9 1,8 
N9 Crospovidon 2 100 40,1 200 0,9 1,8 
N10 Crospovidon 2 40 100,1 200 0,9 1,8 
N11 Crospovidon 10 100 11,3 200 0,9 1,8 
N12 Crospovidon 10 40 71,3 200 0,9 1,8 
N13 Natri croscarmellose 6 70 55,7 200 0,9 1,8 
N14 Natri croscarmellose 6 70 55,7 200 0,9 1,8 
N15 Natri croscarmellose 6 70 55,7 200 0,9 1,8 
N16 SSG 6 70 55,7 200 0,9 1,8 
N17 Crospovidon 6 70 55,7 200 0,9 1,8 
Tiến hành bào chế 17 cơng thức trên và đánh giá các chỉ tiêu chất lƣợng của viên cho 
thấy: độ đồng đều khối lƣợng và độ đồng đều phân tán đạt yêu cầu quy định của Dƣợc 
điển Anh (BP). 
Bảng 8: Kết quả đánh giá mẫu viên thực nghiệm. 
CƠNG 
THỨC 
THỜI GIAN RÃ 
(giây) 
THỜI GIAN 
THẤM ƢỚT (giây) 
ACYCLOVIR 
(%) 
ĐỘ MÀI MỊN 
(%) 
ĐỘ HỊA TAN 
(%) 
N1 106 105 99,50 0,294 97,37 
N2 296 420 99,14 0,271 85,26 
N3 175 350 98,10 0,186 99,58 
N4 349 550 101,04 0,357 85,90 
N5 116 175 100,08 0,263 91,43 
N6 275 300 97,75 0,351 71,21 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 
18 
(1) (2) (3) (4) (5) (6) 
N7 210 215 100,21 0,054 95,57 
N8 330 350 98,54 0,340 79,74 
N9 122 124 99,90 0,381 86,35 
N10 211 200 96,18 0,321 83,32 
N11 94 70 95,07 0,286 89,93 
N12 277 242 101,96 0,388 81,18 
N13 343 300 104,96 0,163 98,22 
N14 322 310 100,45 0,267 97,19 
N15 322 308 97,54 0,288 96,16 
N16 290 275 98,40 0,195 93,14 
N17 148 147 101,58 0,308 81,01 
Với TDSR là crospovidon, cĩ sự tƣơng quan giữa thời gian rã và độ hồ tan ở tất cả 
các cơng thức. Vì khả năng trƣơng nở của crospovidon khơng cao và cơ chế rã chính của 
crospovidon là cơ chế vi mao quản. 
2. Tối ƣu hố cơng thức. 
Tiến hành tối ƣu hố bằng phần mềm Inform 3.1 vµ thu đƣợc cơng thức viên nén tối ƣu: 
acyclovir: 200 mg; natri saccarin: 0,9 mg; manitol: 49,3 mg; magnesi stearat: 1,8 mg; 
prosolv: 89 mg; PVP 10% EtOH: 10 ml/100 viên; crospovidon: 9 mg. Dự đốn thời gian rã 
104,19 giây. 
Bào chế 3 mẻ viên nén phân tán acyclovir 200 mg theo cơng thức tối ƣu, mỗi mẻ 100 viên. 
Bảng 9: Một số tính chất của viên phân tán acyclovir bào chế theo cơng thức tối ƣu. 
TIÊU CHUẨN KIỂM TRA KẾT QUẢ 
Độ cứng (kP) 7,9 ± 0,46 
Độ đồng đều khối lƣợng Đạt BP 
Độ mài mịn (%) 0,25 ± 0,007 
Độ đồng đều phân tán Đạt BP 
Thời gian rã (giây) 106 ± 3,61 
Hàm lƣợng acyclovir (%) 99,54 ± 1,30 
Độ hồ tan sau 45 phút (%) 97,81 ± 0,30 
Viên nén bào chế theo cơng thức tối ƣu cĩ thời gian rã tƣơng đƣơng với giá trị dự đốn 
của phần mềm Inform 3.1. Hàm lƣợng dƣợc chất đạt tiêu chuẩn (99,54 ± 1,30 %). Độ hồ 
tan của acyclovir sau 45 phút là 97,81 ± 0,30%. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 
19 
KẾT LUẬN 
Qua kết quả nghiên cứu trên, chúng tơi 
đã bào chế đƣợc viên phân tán trong nƣớc 
chứa acyclovir 200 mg bằng phƣơng pháp 
xát hạt ƣớt phối hợp dập thẳng với TDSR là 
crospovidon, tá dƣợc độn là manitol và tá 
dƣợc dập thẳng là prosolv. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Bộ Y tế. Dƣợc thƣ Quốc gia Việt Nam. 
NXB Y học. Hà Nội. 2009. 
2. Vidal Việt Nam (2001). 
3. Augsburger L.L et al. Super disintegrants: 
characterization and function. Encyclo Pharm 
Tech. 2006, pp.3553-3567. 
4. Bandari S et al. Orodispersible tablets: An 
overview. Asi J Pharm. 2008, pp.2-11. 
5. BP. (CD - ROM). 2010. 
6. Gohel M et al. Formulation design and 
optimization of mouth dissolve tablets of nimesulide 
using vacuum drying technique. AASP Pharm Sci 
Tech. 2004, 5 (3), pp.1-6. 
7. Gupta G.D et al. Orodispersible tablets 
of salbutamol sulphate using combinational 
approaches for disintegration: For effective 
management of asthma. Int J Pul Med. 2009, 
11 (1), pp.1-11. 
8. Paraskevas D et al. High-through put 
HPLC assay of acyclovir and its major impurity 
guanine using a monolithic column and flow 
gradient approach. J Pharm Bio Anal. 2006, 43, 
pp.1526-1530. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2012 
20