Tài liệu Đảm bảo chất lượng dược phẩm thực hành tốt sản xuất thuốc và thanh tra (Phần 1)

hế của 
quy trình này. Cần phải rà soát bản tóm tắt của các báo cáo nh− vậy để xác định 
xem nhà máy có đủ năng lực sản xuất loại tá d−ợc đó không. Các báo cáo này là cơ 
sở cho việc thẩm định các quy trình sản xuất và kiểm tra chất l−ợng, cũng nh− là hồ 
sơ tài liệu cơ bản chứng minh quy trình cho hiệu quả đồng nhất. 
Cần thiết lập một hồ sơ chứa các số liệu về mở rộng quy mô và mô tả các phản ứng 
trong quá trình sản xuất, các thông số thao tác, các b−ớc tinh khiết hóa, tạp chất và 
các phép thử chủ yếu khác cần thiết để kiểm soát quy trình. Việc phân tích hồi quy 
các số liệu lịch sử (thông qua số liệu thống kê và phép phân tích số liệu về năng lực 
 75
của quy trình) cũng nh− các hồ sơ tài liệu tr−ớc đó sẽ làm cơ sở tốt cho việc thẩm 
định. 
19.7.2. Thực hành tốt trong sản xuất 
19.7.2.1. Đề phòng nhiễm chéo 
Cần cân nhắc nguy cơ nhiễm chéo khi thiết kế quy trình và cơ sở sản xuất. Mức độ 
nhiễm chéo có đ−ợc hạn chế tới mức tối thiểu hay không tuỳ thuộc vào độ an toàn 
cũng nh− mục đích sử dụng của tá d−ợc. 
Những biện pháp thận trọng nhằm hạn chế tới mức tối thiểu nguy cơ nhiễm chéo 
phải phù hợp với điều kiện của cơ sở sản xuất và phải tính đến phạm vi của nguyên 
liệu sẽ đ−ợc sản xuất. Khi tá d−ợc bắt đầu đ−ợc thu hồi lúc ban đầu, việc này phải 
tiến hành ở môi truờng sạch và tá d−ợc không đ−ợc tiếp xúc với các yếu tố gây tạp 
nhiễm trong không khí, ví dụ bụi từ các tá d−ợc khác hoặc hoá chất công nghiệp. Ví 
dụ sản phẩm −ớt đ−ợc chuyển vào các thùng sạch có nắp đậy và vận chuyển đi sấy 
khô và tiến hành công đoạn tiếp theo. Những hoạt động ở công đoạn sau phải đ−ợc 
thực hiện trong những khu vực riêng hoặc trong điều kiện đ−ợc kiểm soát, bởi lẽ 
một khi đ−ợc sấy khô, tá d−ợc có nhiều khả năng gây ô nhiễm ra môi tr−ờng hơn, 
kể cả gây nhiễm cho các sản phẩm xung quanh. Điều cần l−u ý tr−ớc hết là nhà 
x−ởng và máy móc thiết bị không đ−ợc góp phần vào việc gây tạp nhiễm trên thực 
tế hay sau này cho tá d−ợc. 
Hệ thống xử lý không khí tại địa điểm sản xuất phải đ−ợc thiết kế sao cho có thể 
ngăn ngừa đ−ợc nhiễm chéo. Trong những khu vực chuyên biệt chế biến cùng một 
loại tá d−ợc, có thể cho l−u thông trở lại một phần khí thải trong cùng khu vực đó. 
Việc hệ thống xử lý không khí có phù hợp cho những khu vực đa năng hay không, 
đặc biệt là khi nhiều sản phẩm đ−ợc chế biến đồng thời, cần đ−ợc phân tích thấu 
đáo. Trong những khu vực đa năng khi nhiều sản phẩm đ−ợc giữ hoàn toàn trong 
các thùng kín hoặc hệ thống ống dẫn, có thể chấp nhận đ−ợc việc lọc không khí đầu 
vào (hỗn hợp không khí sạch và không khí l−u thông lại) nếu nh− các điều kiện đó 
thống nhất với các quy chế hiện hành (ví dụ quy định an toàn, môi tr−ờng). 
ở những khu vực nơi tá d−ợc còn ở dạng −ớt hoặc ẩm, ví dụ thùng lọc hoặc bình ly 
tâm, và có thể tiếp xúc với không khí trong phòng, hiệu suất lọc trong hệ thống 
cung cấp khí ở mức khoảng 85% là có thể đủ. Trong những khu vực có một hoặc 
nhiều sản phẩm đang đ−ợc chế biến ở dạng khô, thì hiệu suất lọc đó có thể không 
đủ để tránh nhiễm chéo. Trong mọi tr−ờng hợp, nhà sản xuất phải có thể chứng 
minh đ−ợc tính phù hợp của hệ thống xử lý không khí của mình. 
Nhà sản xuất tá d−ợc cần phải có một ch−ơng trình trên văn bản xác định rõ tất cả 
các chất diệt côn trùng, chất diệt chuột và chất diệt cỏ sử dụng tại địa điểm sản 
xuất. Cần có biện pháp thích đáng để ngăn ngừa các chất này nhiễm vào tá d−ợc. 
19.7.2.2. Gom trộn trong quá trình sản xuất 
 76
Một số quy trình sản xuất đòi hỏi phải có b−ớc gom trộn. Có thể chấp nhận đ−ợc 
điều đó với điều kiện phải đ−ợc ghi đầy đủ trong hồ sơ lô. Một số ví dụ: 
 B−ớc tập hợp nhiều lô hoặc các lô tích lũy liên tục ở một thời điểm cuối xác 
định vào trong một thùng chứa (có số lô mới). 
 Thu hồi lại nguyên vật liệu của một lô để dùng trong lô tiếp theo. 
 Lặp lại các b−ớc kết tinh cho cùng dung dịch mẹ để đạt hiệu suất tốt hơn. 
 Dồn nhiều đợt điều chế bằng ly tâm vào trong cùng một máy sấy/trộn. 
Mang sang ngẫu nhiên là một dạng khác của gom trộn trong quá trình sản xuất 
th−ờng hay xảy ra. Ví dụ: 
 Chất d− bám vào thành máy tán sau khi nghiền mịn tá d−ợc thành phẩm. 
 Lớp tinh thể ẩm d− lại trong lòng bình ly tâm sau khi xả tinh thể bán thành 
phẩm của một lô tr−ớc đó. 
 Dịch, tinh thể hoặc tiểu phân không đ−ợc xả hết hoàn toàn khỏi bồn pha chế 
khi chuyển sang công đoạn tiếp theo của quy trình sản xuất. 
Những chất d− bám lại này th−ờng có thể chấp nhận đ−ợc vì trong khi sản xuất 
không cần phải làm vệ sinh toàn bộ giữa các lô liên tiếp của cùng một tá d−ợc. Tuy 
nhiên, trong tr−ờng hợp các đơn vị sản xuất không chuyên biệt, cần áp dụng các quy 
trình làm vệ sinh toàn diện khi đổi từ sản xuất một loại tá d−ợc sang sản xuất một 
loại khác để ngăn ngừa các tạp nhiễm có thể làm thay đổi chất l−ợng tá d−ợc. Khi 
kiểm tra hiệu quả của các quy trình làm vệ sinh này có thể phải sử dụng các phép 
phân tích đối với các chất có liên quan. 
Ng−ợc lại với việc gom trộn và mang sang trong sản xuất nh− nói ở trên, các thao 
tác trộn khác đ−ợc dùng để đạt đ−ợc độ đồng nhất trong lô tá d−ợc thành phẩm. Ba 
khu vực chế biến các lô thành phẩm của một tá d−ợc cần đ−ợc kiểm tra kỹ và chặt 
chẽ là: 
- thao tác trộn lần cuối để ra lô thành phẩm; 
- tại thời điểm trong quá trình khi đặt số lô; 
- quy trình lấy mẫu dùng để làm mẫu đại diện cho lô 
Trộn các lô tá d−ợc để tận dụng các nguyên vật liệu không đạt tiêu chuẩn là việc 
làm không chấp nhận đ−ợc. 
Các dung dịch mẹ có chứa l−ợng tá d−ợc thu hồi đ−ợc th−ờng đ−ợc tái sử dụng. Quy 
trình thu hồi thứ cấp cho những tá d−ợc đó có thể chấp nhận đ−ợc nếu nh− tá d−ợc 
thu hồi đạt tiêu chuẩn và quy trình thu hồi đ−ợc nêu rõ trong hồ sơ sản xuất lô. Quy 
trình thu hồi thứ cấp đối với các chất phản ứng và sản phẩm trung gian cũng có thể 
chấp nhận đ−ợc với điều kiện là nguyên vật liệu thu hồi đạt các tiêu chuẩn phù hợp. 
 77
19.7.2.3. Kiểm soát nhiễm vi sinh 
Việc sản xuất các tá d−ợc vô trùng để sử dụng trong chế biến vô trùng là một thách 
thức kỹ thuật. Vấn đề cơ bản là cần sử dụng những nhân viên có trình độ và đ−ợc 
đào tạo thích hợp để giám sát và thực hiện các quy trình liên quan đến sản xuất tá 
d−ợc vô trùng. Môi tr−ờng thực hiện các quy trình và chính bản thân nhân viên vận 
hành cũng là nguồn gây tạp nhiễm tiềm tàng quan trọng trong các thao tác vô trùng. 
Cần thiết kế các quy trình sao cho có thể hạn chế tối đa sự tiếp xúc giữa tá d−ợc với 
môi tr−ờng và với nhân viên vận hành. Đối với những thao tác chế biến vô trùng đòi 
hỏi nhiều can thiệp của nhân viên vận hành cần phải có biện pháp kiểm soát thích 
đáng. Những vấn đề chủ yếu có nguy cơ cao gồm có thao tác vô trùng dỡ tá d−ợc ra 
khỏi bình ly tâm, chuyển bằng tay vào khay sấy và nghiền, và thiếu khả năng vô 
trùng cho máy sấy. Không phải tất cả các máy móc thiết bị đang sử dụng đều có thể 
vô trùng đ−ợc. 
Nhà sản xuất tá d−ợc phải l−u hồ sơ việc làm vệ sinh các máy móc chế biến quan 
trọng, nh− máy ly tâm và máy sấy. Bất cứ thao tác xử lý bằng tay nào đối với tá 
d−ợc sau khi vô trùng đều phải đ−ợc thực hiện nh− một quy trình vô trùng đã đ−ợc 
thẩm định. Điều này đặc biệt quan trọng đối với những tá d−ợc không qua một b−ớc 
vô trùng nào nữa tr−ớc khi đóng gói vào bao bì ngoài. Trong một số tr−ờng hợp, các 
chuyên luận của d−ợc điển có thể quy định cụ thể là tá d−ợc không đạt tiêu chuẩn ở 
cấp thuốc tiêm thì phải dán nhãn ghi rõ là không phù hợp dùng cho sản xuất thuốc 
tiêm. 
Một số nhà sản xuất tá d−ợc không vô trùng sử dụng nhiệt, tia gamma và các 
ph−ơng pháp khác để làm giảm l−ợng vi sinh vật. Những ph−ơng pháp này có thể 
chấp nhận đ−ợc với điều kiện nhà sản xuất chứng minh đ−ợc sản phẩm đạt quy định 
về vi sinh vật và quy trình đ−ợc kiểm soát đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất. Bất kỳ quy 
trình nào cũng phải đ−ợc thẩm định theo các tiêu chuẩn đ−ợc quốc tế thừa nhận để 
chứng minh là quy trình sẽ cho kết quả nh− mong muốn. Không đ−ợc sử dụng 
ph−ơng pháp xử lý tá d−ợc sau khi sản xuất để thay cho việc kiểm soát vi sinh vật 
trong quá trình sản xuất. 
Có thể cần thiết phải có một môi tr−ờng đ−ợc bảo vệ để tránh nhiễm vi sinh vật vào 
sản phẩm hoặc làm giảm phẩm chất của sản phẩm do tiếp xúc với nhiệt, không khí 
hoặc ánh sáng. Mức độ bảo vệ cần thiết có thể khác nhau tuỳ thuộc vào công đoạn 
sản xuất. Th−ờng việc tiếp xúc trực tiếp của nhân viên vận hành diễn ra khi đổ túi ly 
tâm, nên cần thiết kế vòi dẫn (đặc biệt loại vòi dùng để chuyển bột), máy sấy, bơm, 
và các máy móc thiết bị sao cho có thể hạn chế tối đa khả năng bị tạp nhiễm. Cần 
thẩm định thiết kế vệ sinh của các thiết bị truyền dẫn và chế biến. Những thiết bị có 
các phần chuyển động cần phải đ−ợc đánh giá xem các tem niêm phong và bao bì 
đóng gói có toàn vẹn không để tránh tạp nhiễm cho sản phẩm. 
 78
Điều kiện môi tr−ờng đặc biệt quy định cho một số quy trình sản xuất phải luôn 
luôn đ−ợc theo dõi để đảm bảo chất l−ợng sản phẩm (ví dụ bầu khí trơ, bảo vệ tránh 
ánh sáng). Nếu môi tr−ờng đặc biệt bị gián đoạn, cần có đủ bằng chứng cho thấy 
điều đó không ảnh h−ởng tới chất l−ợng tá d−ợc. Những mối quan tâm nh− vậy về 
môi tr−ờng càng trở nên quan trọng sau khi tá d−ợc đã đ−ợc tinh khiết hóa. 
Môi tr−ờng mà tá d−ợc tiếp xúc phải t−ơng tự nh− môi tr−ờng sử dụng trong sản 
xuất dạng thuốc thành phẩm. Điều này đặc biệt đúng trong tr−ờng hợp tá d−ợc dự 
kiến dùng trong sản xuất chế phẩm tiêm truyền. Ví dụ, cần phải có khu vực đ−ợc 
kiểm soát cùng với các cấp độ chất l−ợng không khí phù hợp. Những khu vực nh− 
vậy phải đ−ợc lắp đặt hệ thống xử lý không khí phù hợp và cần phải có ch−ơng trình 
giám sát môi tr−ờng thích hợp. Bất kỳ thao tác bằng tay nào đối với tá d−ợc vô trùng 
sau khi đã vô trùng đều phải đ−ợc tiến hành nh− một quy trình sản xuất vô trùng, sử 
dụng không khí Cấp 100 khí 5 và các biện pháp kiểm soát vô trùng khác. 
19.7.2.4. Hệ thống n−ớc/chất l−ợng n−ớc 
Trong khi n−ớc uống dùng trong chế biến nhiều tá d−ợc, thì n−ớc tinh khiết cũng 
đ−ợc sử dụng rộng rãi. Vì ng−ời ta đã biết rõ đến khả năng sinh sôi của vi sinh vật 
trong các hệ thống khử ion và siêu lọc hoặc hệ thống thẩm thấu ng−ợc dùng sản 
xuất n−ớc tinh khiết, những hệ thống này phải đ−ợc thẩm định và kiểm tra thích 
đáng. Các biện pháp kiểm soát thích hợp bao gồm việc xác lập các tiêu chuẩn chất 
l−ợng n−ớc và các mức hoạt động t−ơng ứng, biện pháp khắc phục khi mức vi sinh 
vật v−ợt quá giới hạn, và các quy trình bảo d−ỡng thích đáng ví dụ nh− tái sinh, và 
làm vệ sinh/vô trùng. 
Cần xác lập các tiêu chuẩn phù hợp về hoá học và vi sinh đối với chất l−ợng n−ớc và 
thực hiện kiểm tra theo định kỳ. Các tiêu chuẩn này sẽ thay đổi tuỳ thuộc vào quy 
trình và tại điểm của quy trình khi dùng đến n−ớc. Ví dụ trong một số tr−ờng hợp, 
nếu n−ớc đ−ợc dùng trong các b−ớc chế biến ở giai đoạn cuối, ví dụ nh− rửa lần 
cuối bình lọc, hoặc nếu tá d−ợc đ−ợc kết tinh từ một hệ thống sử dụng n−ớc, thì tiêu 
chuẩn chất l−ợng có thể phải cao hơn so với tiêu chuẩn thông th−ờng đối với n−ớc 
tinh khiết. Điều này đặc biệt quan trọng khi mục đích sử dụng dự kiến của tá d−ợc 
là dùng cho dạng bào chế tiêm truyền. Tần suất của các thử nghiệm vi sinh vật và 
hoá học của n−ớc tinh khiết tuỳ thuộc nhiều yếu tố khác nhau, kể cả kết quả kiểm 
nghiệm và thời điểm trong quy trình khi dùng n−ớc (ví dụ rửa lần cuối trong máy ly 
tâm). 
Hầu hết các hệ thống n−ớc tinh khiết và n−ớc pha thuốc tiêm, kể cả hệ thống thẩm 
thấu ng−ợc và siêu lọc, đều có khả năng bị nhiễm nội độc tố. Nếu tá d−ợc thành 
phẩm không đ−ợc chứa chí nhiệt tố hoặc vô trùng, hoặc sẽ đ−ợc dùng để sản xuất 
sản phẩm tiêm truyền, thì cần tiến hành thẩm định hệ thống kiểm soát nội độc tố và 
cần thực hiện kiểm tra th−ờng xuyên nội độc tố ở n−ớc dùng để chế biến tá d−ợc 
(tốt nhất là bằng ph−ơng pháp LAL (limulus amoebocyte lysate). 
 79
19.7.2.5. Các thao tác đóng gói 
Khi xây dựng một ch−ơng trình cho thao tác đóng gói, cần đặc biệt l−u ý giảm tối 
đa nguy cơ nhiễm chéo, lẫn lộn hoặc bị đánh tráo. Các sản phẩm khác nhau không 
đ−ợc đóng gói gần nhau, trừ khi có vách ngăn cơ học hoặc sử dụng hệ thống giám 
sát điện tử. 
19.7.2.6. Giao hàng 
Nhà sản xuất cần bố trí bảo vệ sản phẩm sau khi kiểm tra và kiểm nghiệm lần cuối. 
Nếu có thoả thuận theo hợp đồng, thì việc bảo vệ này phải đ−ợc thực hiện cho tới 
khi giao hàng ở điểm cuối. Cần l−u giữ hồ sơ phân phối. 
19.7.3. Thực hành tốt trong kiểm tra chất l−ợng 
19.7.3.1. Quy định chung 
Bộ phận kiểm tra chất l−ợng, ngoài trách nhiệm và quyền hạn phê duyệt hoặc loại 
tất cả các thành phần, nguyên vật liệu trong quá trình sản xuất, nguyên vật liệu bao 
gói, tá d−ợc thành phẩm, và rà soát lại hồ sơ sản xuất, v.v., còn phải chịu trách 
nhiệm phê duyệt hoặc loại các tá d−ợc đ−ợc một công ty khác sản xuất, chế biến, 
đóng gói hoặc bảo quản theo hợp đồng, cũng nh− phê duyệt hoặc loại tất cả các quy 
trình, tiêu chuẩn và các thay đổi trong quy trình sản xuất có ảnh h−ởng tới chất 
l−ợng tá d−ợc. 
19.7.3.2. Kiểm tra chất l−ợng nguyên liệu ban đầu: 
Tất cả các nguyên liệu ban đầu phải đ−ợc thử nghiệm hoặc kiểm tra tr−ớc khi sử 
dụng. Việc kiểm tra phải bao gồm cả việc kiểm tra phiếu kiểm nghiệm của nhà 
cung cấp, và, nếu có thể, cả thử nghiệm định tính. Cần phải có các h−ớng dẫn rõ 
ràng hoặc quy trình thao tác chuẩn đ−ợc xây dựng để phê duyệt mỗi loại nguyên 
liệu ban đầu. 
Nguyên liệu ban đầu th−ờng chỉ đ−ợc thử nghiệm định tính và các thử nghiệm bổ 
sung để đảm bảo rằng chúng đáp ứng các tiêu chuẩn thích hợp. Một số nguyên liệu 
ban đầu không đ−ợc nhà sản xuất kiểm nghiệm lại do những nguy cơ hoặc một số 
cân nhắc hợp lý khác. Trong những tr−ờng hợp nh− vậy, trong hồ sơ cần có giấy 
chứng nhận chất l−ợng cho mỗi lô của bên bán. Th−ờng nhà sản xuất tá d−ợc phải 
cung cấp bằng chứng về việc đã thực hiện phép định tính, ngay cả khi chỉ là kiểm 
tra bằng mắt th−ờng đối với bao bì, kiểm tra nhãn hoặc ghi lại số lô ở trên nhãn. 
19.7.3.3. Kiểm nghiệm trong quá trình sản xuất 
Kiểm tra, kiểm nghiệm trong quá trình sản xuất phải đ−ợc thực hiện bằng cách theo 
dõi quy trình sản xuất hoặc bằng cách phân tích mẫu thực tế ở những địa điểm và 
thời điểm xác định. Kết quả phải đạt các thông số quy trình đã đ−ợc thiết lập, hoặc 
 80
nằm trong khoảng dung sai chấp nhận đ−ợc. Bản h−ớng dẫn công việc phải mô tả 
chi tiết quy trình cần thực hiện và cách sử dụng các số liệu kiểm tra và kiểm nghiệm 
để kiểm soát quy trình sản xuất. 
19.7.3.4. Hồ sơ chất l−ợng và mẫu l−u 
Nhà sản xuất cần lập ra và duy trì các quy trình nhận biết, thu thập, lập danh mục, 
lập hồ sơ, bảo quản, duy trì hồ sơ chất l−ợng để sẵn sàng có khi cần. Hồ sơ chất 
l−ợng cần đ−ợc duy trì để minh chứng là sản phẩm đạt chất l−ợng quy định và hệ 
thống chất l−ợng hoạt động có hiệu quả. Những số liệu này bao gồm cả các hồ sơ 
chất l−ợng của các bên hợp đồng có liên quan. 
Tất cả hồ sơ chất l−ợng phải rõ ràng và giúp nhận biết đ−ợc sản phẩm có liên quan. 
Hồ sơ chất l−ợng phải đ−ợc bảo quản và duy trì sao cho có thể truy cập đ−ợc dễ 
dàng tại các cơ sở đảm bảo có môi tr−ờng phù hợp nhằm hạn chế tối đa các h− hỏng 
và đề phòng mất mát. Cần quy định và lập hồ sơ về thời gian l−u giữ hồ sơ chất 
l−ợng. Khi đã thống nhất theo hợp đồng, hồ sơ chất l−ợng phải luôn sẵn sàng trong 
một thời hạn thoả thuận để bên mua hoặc đại diện của bên mua thẩm định. 
Phải có tất cả các hồ sơ phù hợp về việc kiểm tra và kiểm nghiệm để rà soát. Khi 
quy trình sản xuất đ−ợc theo dõi liên tục, cần phải có chứng nhận về việc đó và phải 
có kết quả theo dõi. 
Mẫu l−u của tá d−ợc đã đ−ợc phép xuất phải đ−ợc l−u giữ đến 1 năm sau khi hết hạn 
hoặc sau ngày kiểm nghiệm lại, hoặc một năm sau khi phân phối hết lô tá d−ợc đó. 
Cỡ mẫu phải gấp đôi l−ợng cần thiết để tiến hành kiểm nghiệm các chỉ tiêu khi cho 
phép xuất. 
19.7.3.5. Nghiên cứu độ ổn định 
Nhiều sản phẩm tá d−ợc rất ổn định, và có thể không cần thử nghiệm rộng rãi để 
kiểm tra độ ổn định. Độ ổn định của một số tá d−ợc có thể bị ảnh h−ởng bởi những 
thay đổi không phát hiện đ−ợc trong tiêu chuẩn của nguyên liệu ban đầu, hoặc 
những thay đổi khó thấy trong quy trình sản xuất. Các tá d−ợc cũng có thể đ−ợc vận 
chuyển trong nhiều dạng bao bì khác nhau, có thể ảnh h−ởng tới độ ổn định của 
chúng (ví dụ thùng, túi kim loại hoặc nhựa, chai nhựa hoặc thuỷ tinh, các bồn chứa 
lớn). 
Một số tá d−ợc có thể t−ơng tự về cấu trúc hoá học với các tá d−ợc khác, và một số 
lại là hỗn hợp hoặc đ−ợc trộn với các tá d−ợc khác. Những tá d−ợc này có thể rất 
giống với tá d−ợc khác trong cùng nhóm sản phẩm. Sự khác biệt đáng kể duy nhất 
có thể chỉ là rất nhỏ về định l−ợng một số thành phần giữa các sản phẩm. Đối với 
những tá d−ợc này, việc áp dụng "sản phẩm mẫu" trong đánh giá độ ổn định là phù 
hợp. Nghiên cứu độ ổn định của loại sản phẩm này bao gồm việc lựa chọn một số 
"sản phẩm mẫu" với độ ổn định đ−ợc cho là có thể tiêu biểu cho cả nhóm sản phẩm 
đem đánh giá. Việc lựa chọn này phải dựa trên cơ sở khoa học. Các số liệu từ các 
 81
nghiên cứu độ ổn định của các "sản phẩm mẫu" có thể đ−ợc sử dụng để xác định độ 
ổn định trên lý thuyết của các sản phẩm t−ơng tự. 
Ch−ơng trình thử nghiệm độ ổn định đầy đủ, khi cần, th−ờng có các đặc điểm và 
phải tính đến các số liệu có tính lịch sử sau: 
 Ch−ơng trình phải đ−ợc xây dựng bằng văn bản và các nghiên cứu đang tiến 
hành phải đ−ợc rà soát lại ít nhất là hàng năm. 
 Ch−ơng trình phải định kỳ đ−a một mẫu từ ít nhất một lô th−ơng phẩm vào 
nghiên cứu. 
 Các mẫu nghiên cứu độ ổn định phải đ−ợc l−u trong bao bì t−ơng đ−ơng với bao 
bì th−ơng phẩm trực tiếp. Không cần phải mô phỏng tất cả các dạng bao gói, trừ 
khi trên lý thuyết có lý do chỉ ra rằng độ ổn định có thể chịu ảnh h−ởng của loại 
bao bì. 
 Mẫu phải đ−ợc l−u trong điều kiện t−ơng tự nh− điều kiện khuyến nghị cho tá 
d−ợc th−ơng phẩm. 
 Có thể l−u thêm mẫu d−ới điều kiện khắc nghiệt (ví dụ tăng nhiệt độ, ánh sáng, 
độ ẩm hoặc làm lạnh) nếu có lý do để cho rằng sẽ gặp phải những điều kiện đó 
trong thực tế phân phối và bảo quản. 
 Cần sử dụng ph−ơng pháp thử nghiệm chứng minh độ ổn định. 
 Khi độ ổn định của tá d−ợc là vấn đề quan trọng nếu đ−ợc sử dụng cho sản xuất 
d−ợc phẩm, có thể phải thực hiện kiểm nghiệm bổ sung theo định kỳ đối với tá 
d−ợc cụ thể, hoặc với "sản phẩm mẫu" để đảm bảo rằng độ ổn định dự đoán sẽ 
không có thay đổi lớn trong các lô sau đó. Tần suất thử nghiệm đ−ợc xác định 
bằng việc độ ổn định của tá d−ợc bị ảnh h−ởng thế nào khi sử dụng. 
19.7.3.6. Ngày hết hạn/ngày kiểm nghiệm lại 
Thực hiện một ch−ơng trình nghiên cứu độ ổn định không nhất thiết đồng nghĩa với 
việc phải áp dụng ngày hết hạn. Khi nghiên cứu độ ổn định cho thấy một tuổi thọ 
hạn chế, thì trên nhãn phải nêu ngày hết hạn hoặc nêu ngày cần thử nghiệm lại với 
khoảng thời gian phù hợp để đảm bảo chất l−ợng của tá d−ợc vào thời điểm sử 
dụng. 
Nếu cần điều kiện bảo quản đặc biệt (bảo quản tránh ánh sáng, nhiệt), thì nêu yêu 
cầu đó trên nhãn. 
19.7.3.7. Hiệu chuẩn thiết bị thử nghiệm và đo l−ờng 
Tất cả các thiết bị đo l−ờng và thử nghiệm đ−ợc xác định là một phần trong hệ 
thống chất l−ợng, phải đ−ợc hiệu chuẩn và bảo d−ỡng thích hợp. Các thiết bị này 
bao gồm tất cả các dụng cụ sử dụng trong quá trình sản xuất đ−ợc xác định là các 
thiết bị chất l−ợng quan trọng, cũng nh− thiết bị kiểm nghiệm dùng trong phòng thí 
 82
nghiệm. Ch−ơng trình kiểm soát phải bao gồm việc chuẩn hoá hoặc hiệu chuẩn 
thuốc thử, dụng cụ, thiết bị, máy đo, và các thiết bị ghi số liệu theo định kỳ phù 
hợp, theo đúng ch−ơng trình đ−ợc xác lập bằng văn bản trong đó có các chỉ dẫn, 
lịch trình, giới hạn độ chính xác và độ đúng, và các biện pháp khắc phục trong 
tr−ờng hợp không đạt giới hạn về độ chính xác/độ đứng. Thuốc thử, dụng cụ, thiết 
bị, máy đo và các thiết bị ghi số liệu không đạt các tiêu chuẩn đã định sẽ không 
đ−ợc sử dụng. Hệ thống máy tính dùng để xác minh là sản phẩm đạt tiêu chuẩn phải 
đ−ợc kiểm tra để đảm bảo chúng hoạt động đạt yêu cầu trong phòng thí nghiệm.