Tài liệu Đảm bảo chất lượng dược phẩm thực hành tốt sản xuất thuốc và thanh tra (Phần 2)

ứu độ ổn 
định, v.v. 
Những khía cạnh khác trong sản xuất phải đ−ợc thẩm định, kể cả các dịch vụ quan 
trọng (n−ớc, khí, nitrogen, năng l−ợng, v.v.) và các thao tác hỗ trợ, nh− làm vệ sinh 
máy móc thiết bị và làm vệ sinh nhà x−ởng. Việc đào tạo phù hợp và động viên 
nhân viên cũng là tiền đề để thẩm định thành công. 
3. Ph−ơng pháp tiếp cận 
Hai cách tiếp cận cơ bản đối với thẩm định quy trình (ngoài việc thẩm định máy 
móc thiết bị dùng trong sản xuất, hiệu chuẩn dụng cụ kiểm nghiệm và đo l−ờng, 
đánh giá các yếu tố môi tr−ờng, v.v.), đó là tiếp cận thực nghiệm và tiếp cận dựa 
trên phân tích số liệu lịch sử. 
Tiếp cận thực nghiệm áp dụng cho cả thẩm định tiên l−ợng lẫn thẩm định đồng thời, 
có liên quan đến: 
 Kiểm nghiệm sản phẩm với quy mô rộng. 
 Các thử nghiệm quy trình mô phỏng 
 Thử nghiệm thách thức/tr−ờng hợp xấu nhất. 
 Kiểm soát các thông số của quy trình (chủ yếu là các thông số vật lý). 
Một trong các dạng thực tiễn nhất của thẩm định quy trình, chủ yếu sử dụng cho sản 
phẩm không vô trùng, là kiểm nghiệm thành phẩm ở mức độ rộng hơn khi kiểm 
nghiệm chất l−ợng thông th−ờng. Điều này liên quan đến việc lấy mẫu rộng rãi, 
v−ợt xa mức lấy mẫu cho kiểm tra chất l−ợng thông th−ờng để thử nghiệm các tiêu 
chuẩn chất l−ợng bình th−ờng, nh−ng chỉ đối với một vài thông số nhất định mà 
thôi. Ví dụ, có thể cân tới vài trăm viên mỗi lô để xác định độ đồng đều khối l−ợng. 
Sau đó kết quả đ−ợc xử lý bằng ph−ơng pháp thống kê để xác định xem kết quả có 
theo một phân bố hay không, và xác định độ lệch chuẩn so với khối l−ợng trung 
bình. Giới hạn tin cậy của từng kết quả riêng lẻ và giới hạn cho sự đồng nhất của lô 
cũng đ−ợc tính toán. Nếu nh− giới hạn tin cậy hoàn toàn nằm trong tiêu chuẩn của 
d−ợc điển, có thể đảm bảo chắc chắn rằng mẫu đ−ợc lấy ngẫu nhiên sẽ đạt yêu cầu 
quy định. 
T−ơng tự nh− thế, cần tiến hành lấy mẫu và thử nghiệm mở rộng đối với bất kỳ yêu 
cầu về chất l−ợng nào. Ngoài ra, các công đoạn trung gian cũng có thể đ−ợc thẩm 
định theo cùng một ph−ơng pháp, ví dụ nh− hàng tá mẫu có thể đ−ợc định l−ợng 
riêng rẽ trong thử nghiệm độ đồng đều hàm l−ợng để thẩm định các công đoạn trộn 
hoặc tạo hạt của quy trình sản xuất các viên nén có hàm l−ợng nhỏ. Sản phẩm (sản 
phẩm trung gian hoặc thành phẩm) đôi khi đ−ợc thử nghiệm về các đặc tính không 
th−ờng quy. Bởi vậy, có thể sử dụng các thiết bị điện tử để xác định các tiểu phân 
 161
không thể nhìn thấy bằng mắt th−ờng trong các chế phẩm thuốc tiêm, hoặc thuốc 
viên nén/viên nang đ−ợc thử nghiệm về độ hoà tan, nếu những thử nghiệm này 
không đ−ợc tiến hành trên tất cả mọi lô sản xuất. 
Thử nghiệm quy trình mô phỏng đ−ợc sử dụng chủ yếu để thẩm định quy trình đóng 
ống vô trùng các thuốc tiêm không thể tiệt trùng ở công đoạn cuối. Thử nghiệm này 
liên quan đến việc đóng vào ống môi tr−ờng nuôi cấy ở điều kiện thông th−ờng, tiếp 
theo là ủ và kiểm soát sự phát triển của vi khuẩn. Tr−ớc đây, mức tạp nhiễm d−ới 
0,3% đ−ợc coi là đạt; tuy nhiên, mức tạp nhiễm theo yêu cầu hiện nay là không quá 
0,1%. 
Thực nghiệm thách thức đ−ợc thực hiện để xác định sự chắc chắn của quy trình, 
nghĩa là xác định năng lực vận hành thuận lợi khi các thông số tiến gần tới các giới 
hạn cho phép. Việc sử dụng một loạt thông số cho chất l−ợng nguyên liệu ban đầu ở 
các lô thử nghiệm giúp có thể −ớc tính đ−ợc một mức độ tại đó quy trình vẫn có khả 
năng sản xuất ra thành phẩm đạt tiêu chuẩn. 
Các thông số vật lý của quy trình đ−ợc theo dõi trong quá trình sản xuất thông 
th−ờng nhằm thu đ−ợc các thông tin bổ sung về quy trình và độ tin cậy của nó. Các 
thiết bị nhạy nhiệt lắp thêm vào một nồi hấp hoặc máy tiệt trùng nhiệt-khô (ngoài 
các đầu dò thông th−ờng) sẽ cho phép nghiên cứu sâu về phân bố nhiệt cho nhiều 
lần tiệt trùng. Việc đo l−ờng mức độ thẩm thấu nhiệt nên đ−ợc áp dụng cho thuốc 
tiêm có độ nhớt cao hoặc có thể tích lớn hơn 5ml. Máy dập viên có lắp đặt các 
khoang nhạy với áp suất sẽ có ích cho việc thu thập số liệu thống kê về độ đồng 
nhất trong khi dập viên và cả độ đồng đều khối l−ợng viên. 
Trong cách tiếp cận dựa trên phân tích số liệu lịch sử, không có thử nghiệm nào 
đ−ợc tiến hành trong thẩm định hồi quy, thay vào đó tất cả các số liệu lịch sử sẵn có 
về một số lô sẽ đ−ợc kết hợp và cùng đ−ợc phân tích. Nếu việc sản xuất đ−ợc thực 
hiện thuận lợi trong giai đoạn ngay tr−ớc khi thẩm định, thì số liệu có đ−ợc từ kiểm 
tra trong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm cuối cùng trên sản phẩm sẽ đ−ợc kết 
hợp và xử lý bằng ph−ơng pháp thống kê. Kết quả, kể cả kết quả của các nghiên cứu 
năng lực quy trình, phân tích xu h−ớng, v.v. sẽ cho thấy quy trình có đ−ợc kiểm soát 
hay không. 
Các biểu đồ kiểm tra chất l−ợng có thể đ−ợc dùng cho thẩm định hồi quy. Tổng số 
khoảng 10 - 25 lô hoặc hơn đ−ợc sử dụng cho mục đích này, tốt nhất là các lô đ−ợc 
chế biến trong khoảng thời gian không quá 12 tháng, và đem xem xét cùng với 
nhau. (Những lô bị loại khi kiểm nghiệm thông th−ờng sẽ không đ−ợc xem xét vì 
chúng thuộc một “dân số” khác, nh−ng việc điều tra về thất bại sẽ đ−ợc tiến hành 
riêng.) Chọn một thông số chất l−ợng quan trọng của thành phẩm, ví dụ hàm l−ợng 
hay hoạt lực, độ đồng đều khối l−ợng, thời gian tan rã, hoặc độ hoà tan. Kết quả 
phân tích thông số này của các lô đem thẩm định đ−ợc trích từ hồ sơ lô tr−ớc đây và 
tập hợp lại với nhau, còn kết quả của từng lô thì đ−ợc xử lý nh− các nhóm nhỏ. Giá 
 162
trị trung bình tổng (“trung bình quy trình”) và các giới hạn kiểm soát đ−ợc tính toán 
và vẽ trên biểu đồ hoặc đồ thị theo h−ớng dẫn ở nhiều ấn phẩm về biểu đồ kiểm 
soát. 
Việc xem xét kỹ càng biểu đồ sẽ giúp −ớc tính đ−ợc độ tin cậy của quy trình. Một 
quy trình có thể đ−ợc coi là đáng tin cậy nếu các số liệu trên biểu đồ nằm trong giới 
hạn kiểm soát và sự biến thiên của các kết quả riêng lẻ là ổn định hoặc có xu h−ớng 
giảm. Nếu không, cần phải điều tra hoặc có thể cần phải cải tiến quy trình. (Cần l−u 
ý rằng một khi biểu đồ kiểm soát của các lô đã sản xuất đ−ợc xây dựng xong, nó sẽ 
trở thành một dụng cụ hữu hiệu cho việc quản lý chất l−ợng sau này. Số liệu của các 
lô mới sẽ đ−ợc thể hiện trên cùng biểu đồ, và đối với mỗi kết quả nằm ngoài giới 
hạn kiểm soát sẽ có một yếu tố mới ảnh h−ởng đến quy trình, yếu tố này cần đ−ợc 
phát hiện, và loại bỏ. Bằng cách nhất quán áp dụng ph−ơng pháp này trong một 
khoảng thời gian, có thể coi nh− quy trình đ−ợc cải thiện đáng kể). 
Bên cạnh đó, các thông tin về những vấn đề liên quan đến sản phẩm cũng đ−ợc phân 
tích. Độ tin cậy của quy trình sẽ đ−ợc chứng minh nếu nh− trong một khoảng thời 
gian đáng kể, không có lô nào bị loại, bị khiếu nại, bị trả về, có nhiều phản ứng phụ 
không l−ờng hết, v.v. Quy trình có thể đ−ợc xác nhận là đã đ−ợc thẩm định hồi quy 
nếu kết quả phân tích thống kê đạt và trong hồ sơ không ghi nhận vấn đề nghiêm 
trọng nào. Tuy nhiên, cần nhấn mạnh là ph−ơng pháp này không áp dụng đ−ợc cho 
sản xuất sản phẩm vô trùng. 
4. Tổ chức 
Có nhiều ph−ơng pháp khả thi trong tổ chức thẩm định, một trong số đó là thành lập 
nhóm thẩm định. Để làm đ−ợc điều đó, ban lãnh đạo chỉ định một ng−ời chịu trách 
nhiệm thẩm định (gọi là cán bộ thẩm định), ng−ời này sau đó sẽ thành lập lên nhóm 
thẩm định (có thể gọi là đội hay ban). Nhóm này do một ng−ời làm nhóm tr−ởng, 
với đại diện của tất cả các bộ phận chính: nghiên cứu phát triển, sản xuất, bảo trì, 
đảm bảo chất l−ợng và kiểm tra chất l−ợng. Thành phần nhóm cần đ−ợc thay đổi 
theo thời gian để tạo cơ hội cho những ng−ời khác đóng góp ý kiến mới và học hỏi 
thêm kinh nghiệm. Nhóm thẩm định sau đó sẽ xây dựng một ch−ơng trình xác định 
phạm vi công việc, các −u tiên, lịch làm việc, và nguồn lực cần thiết, v.v. Ch−ơng 
trình đ−ợc gửi cho các phòng và bộ phận để xem xét và phê duyệt. Cán bộ thẩm 
định là ng−ời chịu trách nhiệm xem xét và phê duyệt cuối cùng. 
Bảng 1: Ví dụ về các −u tiên trong một ch−ơng trình thẩm định quy trình. 
 163
Loại quy trình Yêu cầu thẩm định 
Mới Mọi quy trình mới đều phải thẩm định tr−ớc khi phê 
duyệt để đem áp dụng cho sản xuất th−ờng quy 
Đã có: Quy trình đ−ợc 
thiết kế cho sản xuất sản 
phẩm vô trùng 
Tất cả các quy trình có ảnh h−ởng tới độ vô trùng và 
môi tr−ờng sản xuất đều phải đ−ợc thẩm định; công 
đoạn quan trọng nhất là công đoạn vô trùng. 
Sản xuất không vô trùng Viên nén và viên nang liều thấp chứa chất có hoạt 
tính cao: thẩm định về quy trình trộn và làm cốm có 
liên quan tới độ đồng đều hàm l−ợng. 
Các loại viên nén và viên nang khác: thẩm định quy 
trình nén viên và đóng nang liên quan đến độ đồng 
đều khối l−ợng. 
5. Phạm vi của ch−ơng trình thẩm định quy trình. 
Các −u tiên gợi ý cho một ch−ơng trình thẩm định đ−ợc nêu ở Bảng 1. Đối với các 
quy trình mới, một số lô sản xuất đủ quy mô đầu tiên (ví dụ 3 lô) sẽ không đ−ợc 
chuyển ra khỏi khu vực biệt trữ mặc dù phòng kiểm tra chất l−ợng đã chấp thuận lô, 
cho tới khi việc thẩm định đ−ợc hoàn thành, kết quả đ−ợc trình bày và xem xét, và 
quy trình sản xuất đã đ−ợc duyệt (chứng nhận đạt). 
6. Đề c−ơng và báo cáo thẩm định 
Một gợi ý về hệ thống đề c−ơng và sau đó là báo cáo thẩm định liên quan tới quy 
trình cụ thể đ−ợc đ−a ra d−ới đây: 
Phần 1: Mục đích (của thẩm định) và tiền đề 
Phần 2: Trình bày toàn bộ quy trình và quy trình con, sơ đồ diễn tiến, các b−ớc quan 
trọng/nguy cơ. 
Phần 3: Đề c−ơng thẩm định, phê duyệt 
Phần 4: Thẩm định lắp đạt, bản vẽ 
Phần 5: Đề c−ơng/báo cáo thẩm định 
 5.1. Tiểu quy trình 1 
 5.1.1 Mục đích 
 5.1.2 Ph−ơng pháp/quy trình, danh mục các ph−ơng pháp sản xuất, các SOP, 
và quy trình bằng văn bản, nếu có. 
 164
 5.1.3. Quy trình lấy mẫu và kiểm nghiệm, các tiêu chuẩn chấp nhận (mô tả chi 
tiết, hoặc tham chiếu các quy trình đã xây dựng, nh− mô tả trong các d−ợc điển) 
 5.1.4 Báo cáo 
 5.1.4.1 Hiệu chuẩn thiết bị kiểm tra dùng trong quá trình sản xuất 
 5.1.4.2 Số liệu kiểm nghiệm (số liệu thô) 
 5.1.4.3 Kết quả (tóm tắt) 
 5.1.5 Phê duyệt và quy trình thẩm định lại 
 5.2. Tiểu quy trình 2 (t−ơng tự tiểu quy trình 1) 
 5.n Tiểu quy trình thứ n 
Phần 6: Đặc tính sản phẩm, số liệu kiểm nghiệm của các lô thẩm định 
Phần 7: Đánh giá, kể cả việc so sánh các tiêu chuẩn chấp nhận và các khuyến 
nghị(kể cả tần suất tái thẩm định). 
Phần 8: Chứng nhận (duyệt) 
Phần 9: Nếu phù hợp, chuẩn bị một bản tóm tắt báo cáo thẩm định dùng cho bên 
ngoài, ví dụ theo yêu cầu của cơ quan quản lý. 
Đề c−ơng và báo cáo thẩm định có thể bao gồm bản chụp báo cáo nghiên cứu độ ổn 
định của sản phẩm hoặc một báo cáo tóm tắt, hồ sơ tài liệu thẩm định quy trình vệ 
sinh, và thẩm định ph−ơng pháp phân tích. 
 165
Ng−ời đ−ợc uỷ quyền, vai trò, chức năng và đào tạo 
1. Vai trò và vị trí của ng−ời đ−ợc uỷ quyền trong công ty 
2. Thi hành hệ thống chất l−ợng 
3. Nhiệm vụ th−ờng quy của ng−ời đ−ợc uỷ quyền 
4. Trình độ và đào tạo 
Văn bản này không đ−a ra các quy định bổ sung trong lĩnh vực thực hành tốt sản 
xuất thuốc (GMP) mà đ−ợc dùng để hỗ trợ nhà sản xuất khi họ muốn tăng c−ờng hệ 
thống đảm bảo chất l−ợng. Việc tham khảo bộ tiêu chuẩn ISO 9000 phù hợp là cần 
thiết nếu nhà sản xuất ch−a thực hiện ngay đ−ợc các yêu cầu đầy đủ của GMP. Lý 
do có thể là thiếu nguồn lực hoặc tham gia hạn chế vào việc sản xuất /kiểm nghiệm 
thuốc theo hợp đồng. Đối với những nhà sản xuất/labo kiểm nghiệm này, thì việc 
thực hiện hệ thống chất l−ợng theo tiêu chuẩn ISO sẽ là một b−ớc đi đúng h−ớng. 
Những nhà sản xuất đã thực hiện đầy đủ yêu cầu về GMP có thể muốn vận dụng tự 
nguyện một số yếu tố nhất định có trong bộ tiêu chuẩn ISO 9000, ví dụ nh− sổ tay 
chất l−ợng. Văn bản này không có ý định gợi ý rằng nhà sản xuất đó cần một chứng 
nhận ISO do bên ngoài cấp. 
H−ớng dẫn GMP do WHO xuất bản định nghĩa ng−ời đ−ợc uỷ quyền là ng−ời 
(trong số những cán bộ chủ chốt của một cơ sở sản xuất) chịu trách nhiệm xuất các 
lô thành phẩm ra thị tr−ờng. Trong một số h−ớng dẫn GMP và văn bản pháp lý khác 
ng−ời ta sử dụng thuật ngữ “ng−ời đủ trình độ” để mô tả các chức năng t−ơng đ−ơng. 
1. Vai trò và vị trí của ng−ời đ−ợc uỷ quyền 
Ng−ời đ−ợc uỷ quyền làm ng−ời kiểm soát chất l−ợng tổng thể sẽ là thành viên của 
một nhóm hoạt động trong những lĩnh vực sau: 
- Thực hiện (và khi cần thiết là thành lập) hệ thống chất l−ợng; 
- Tham gia trong việc xây dựng sổ tay chất l−ợng của công ty; 
- Giám sát việc kiểm tra nội bộ và tự thanh tra th−ờng kỳ; 
- Theo dõi phòng kiểm tra chất l−ợng; 
- Tham gia vào thanh tra bên ngoài (thanh tra nhà cung cấp); 
- Tham gia các ch−ơng trình thẩm định. 
Mặc dù ng−ời đ−ợc uỷ quyền có thể không có trách nhiệm về quản lý đối với nhiều 
hoạt động nằm trong chức năng này (mặc dù họ nên tham gia vào những hoạt động 
 166
này càng nhiều càng tốt), nh−ng họ phải biết đ−ợc bất kỳ thay đổi nào có thể gây 
ảnh h−ởng tới sự tuân thủ về kỹ thuật hoặc pháp chế liên quan đến chất l−ợng thành 
phẩm. Khi bất kỳ một khía cạnh nào trong các hoạt động của công ty không theo 
đúng h−ớng dẫn về GMP hoặc các văn bản pháp quy có hiệu lực liên quan, thì 
ng−ời đ−ợc uỷ quyền phải l−u ý vấn đề này ngay cho giới chức lãnh đạo cao cấp. 
Nhiệm vụ này cần phải đ−ợc phản ánh trong bản mô tả công việc của ng−ời đ−ợc uỷ 
quyền. 
Ng−ời đ−ợc uỷ quyền phải là điều kiện tiên quyết để đ−ợc cấp giấy phép sản xuất. 
Ng−ời đ−ợc uỷ quyền (cũng nh− ng−ời chịu trách nhiệm sản xuất và kiểm tra chất 
l−ợng) phải đ−ợc cơ quan quản lý d−ợc phê duyệt. Ng−ời chủ sở hữu giấy phép có 
nghĩa vụ thông báo cho cơ quan quản lý d−ợc, hoặc cơ quan có trách nhiệm khác 
tuỳ theo quy định của quốc gia, biết ngay lập tức nếu nh− phải thay ng−ời đ−ợc uỷ 
quyền ngoài dự kiến. Điều kiện này sẽ đảm bảo mức độ độc lập đáng kể của ng−ời 
đ−ợc uỷ quyền với giới quản lý công ty khi anh ta thực hiện nhiệm vụ, kể cả khi 
chịu sức ép phải bỏ qua các tiêu chuẩn chuyên môn kỹ thuật. 
Nh− đ−ợc chỉ ra trong h−ớng dẫn về GMP do WHO ban hành, ở một số n−ớc, tuỳ 
thuộc vào luật pháp và quy chế quốc gia, ng−ời ta chỉ định hai ng−ời đ−ợc uỷ 
quyền: một ng−ời về sản xuất và một ng−ời về kiểm tra chất l−ợng. Một công ty có 
thể có cơ cấu phức tạp, hoặc hoạt động ở nhiều cơ sở, hoặc có cả hai tính chất, và 
đôi khi họ sẽ chỉ định một ng−ời đ−ợc uỷ quyền riêng chịu trách nhiệm về việc sản 
xuất để thử lâm sàng. Kết quả là họ cần có nhiều ng−ời đ−ợc uỷ quyền, một ng−ời 
chịu trách nhiệm kiểm soát chất l−ợng chung và những ng−ời khác chịu trách nhiệm 
ở mỗi chi nhánh hay địa điểm hoạt động. Ng−ời cho phép xuất lô phải độc lập so 
với hoạt động sản xuất. 
Cơ quan quản lý d−ợc cần phê duyệt ng−ời đ−ợc uỷ quyền dựa trên sơ yếu lý lịch 
của ng−ời này. Ng−ời đ−ợc uỷ quyền không chỉ có nhiệm vụ do chủ của anh ta giao, 
mà còn của cả cơ quan chức năng giao, ví dụ nh− của cơ quan quản lý d−ợc. Họ cần 
thiết lập mối quan hệ công việc tốt với các thanh tra viên, và cố gắng tối đa cung 
cấp thông tin theo yêu cầu trong khi đ−ợc thanh tra. 
Ng−ời đ−ợc uỷ quyền phụ thuộc vào nhiều đồng sự cùng làm việc để đạt đ−ợc mục 
tiêu về chất l−ợng, và có thể uỷ quyền một số nhiệm vụ của mình cho các nhân viên 
đ−ợc đào tạo phù hợp trong khi vẫn giữ vai trò kiểm soát chất l−ợng chung. Vì thế 
vấn đề đặc biệt quan trọng là ng−ời đ−ợc uỷ quyền phải thiết lập và duy trì một mối 
quan hệ làm việc tốt với những ng−ời có trách nhiệm khác, đặc biệt là những ng−ời 
chịu trách nhiệm về sản xuất và kiểm tra chất l−ợng. 
2. Thực hiện hệ thống chất l−ợng 
Ng−ời đ−ợc uỷ quyền có trách nhiệm cá nhân và chuyên môn trong việc đảm bảo 
rằng mỗi lô thành phẩm đều đ−ợc sản xuất theo đúng giấy phép l−u hành, theo các 
 167
quy định GMP và tất cả các điều khoản pháp lý và hành chính có liên quan khác. 
Điều này không nhất thiết có nghĩa là họ phải giám sát trực tiếp tất cả các hoạt động 
sản xuất và kiểm tra chất l−ợng. Họ phải bằng lòng, một cách trực tiếp hoặc th−ờng 
là qua việc vận hành đúng đắn các hệ thống chất l−ợng, là việc sản xuất và kiểm 
nghiệm thực hiện theo đúng các quy định liên quan. Vì thế nhà sản xuất nên thiết 
lập và duy trì một hệ thống chất l−ợng toàn diện bao trùm tất cả các khía cạnh của 
GMP. 
Bên cạnh các quy định của GMP, một tài liệu tham khảo hữu ích khác đó là bộ tiêu 
chuẩn quốc tế ISO 9000 (9000-9004). Những tiêu chuẩn này mô tả những yêu cầu 
về một hệ thống chất l−ợng có thể dùng cho mục đích đảm bảo chất l−ợng từ bên 
ngoài. Yếu tố quan trọng của những tài liệu này là sổ tay chất l−ợng trong đó mô tả 
chính sách chất l−ợng và mục tiêu (cam kết đối với chất l−ợng) của công ty, cơ cấu 
tổ chức, trách nhiệm và quyền hạn, cùng với một mô tả hoặc tham chiếu về các quy 
trình của hệ thống chất l−ợng ghi thành văn bản. 
Các hoạt động nghiên cứu và phát triển và việc chuyển giao các kết quả từ phát triển 
sang sản xuất th−ờng quy, kể cả việc thiết kế sản phẩm gốc, công thức, xây dựng và 
thẩm định quy trình, đều phải lấy các nguyên tắc của GMP làm chỉ dẫn. Những lô 
sản xuất để thử nghiệm lâm sàng phải theo các quy định t−ơng ứng về GMP. Vấn đề 
tối quan trọng là chất l−ợng của các lô sản xuất th−ờng quy phải đáp ứng các tiêu 
chuẩn đ−ợc xây dựng từ các lô nghiên cứu phát triển. Chất l−ợng và độ an toàn của 
sản phẩm phụ thuộc vào việc áp dụng các quy trình phù hợp dựa trên GMP, cho ra 
một sản phẩm đạt các tiêu chuẩn đ−ợc công nhận. Quy trình chuẩn và tiêu chuẩn 
đ−ợc công nhận không thể tách rời nhau. 
3. Trách nhiệm th−ờng xuyên của ng−ời đ−ợc uỷ quyền 
Tr−ớc khi phê duyệt một lô để xuất, ng−ời đ−ợc uỷ quyền phải luôn đảm bảo rằng 
những yêu cầu sau đã đ−ợc đáp ứng: 
 Lô đã đạt các yêu cầu của giấy phép l−u hành và giấy phép sản xuất cho sản 
phẩm đó. 
 Các nguyên tắc và h−ớng dẫn GMP của WHO đã đ−ợc tuân thủ. 
 Các quy trình sản xuất và kiểm nghiệm chính, nếu khác nhau, đã đ−ợc thẩm 
định. 
 Đã thực hiện tất cả các kiểm tra và kiểm nghiệm cần thiết, và đã xem xét đến 
những điều kiện sản xuất và hồ sơ sản xuất. 
 Bất kỳ thay đổi theo kế hoạch hay sai lệch trong sản xuất và kiểm tra chất 
l−ợng đều đã đ−ợc thông báo theo đúng hệ thống báo cáo đã xác lập tr−ớc khi 
 168
cho xuất bất kỳ sản phẩm nào. Những thay đổi nh− vậy có thể cần phải thông 
báo và xin phép cơ quan quản lý d−ợc. 
 Bầt kỳ hoạt động lấy mẫu, kiểm tra, kiểm nghiệm hay thanh tra bổ sung nào 
đối với những thay đổi theo kế hoạch hoặc các sai lệch đã đ−ợc thực hiện 
hoặc đã triển khai. 
 Tất cả hồ sơ sản xuất hoặc kiểm tra chất l−ợng cần thiết đều đã đ−ợc hoàn tất 
và đ−ợc các cán bộ giám sát đ−ợc đào tạo phù hợp thông qua. 
 Những kiểm tra, tự thanh tra và kiểm tra tại chỗ đ−ợc thực hiện bởi những cán 
bộ đ−ợc đào tạo và có kinh nghiệm. 
 Tr−ởng bộ phận kiểm tra chất l−ợng đã duyệt cho đạt. 
 Tất cả các yếu tố có liên quan đều đã đ−ợc cân nhắc, kể cả những yếu tố 
không có liên quan cụ thể đến lô sản phẩm đang xem xét (ví dụ việc chia lô 
nhỏ đầu ra từ một đầu vào chung, các yếu tố liên quan đến những đợt sản 
xuất liên tục). 
Trong một số tr−ờng hợp cụ thể, ng−ời đ−ợc uỷ quyền có thể phải chịu trách nhiệm 
về việc xuất sản phẩm trung gian đ−ợc sản xuất theo hợp đồng. 
4. Trình độ và đào tạo 
Các kỹ năng đòi hỏi ở các ứng viên cho vị trí ng−ời đ−ợc uỷ quyền ở mỗi n−ớc thì 
khác nhau. Trình độ cơ bản về giáo dục khoa học và kinh nghiệm thực tế đối với các 
cán bộ chủ chốt, kể cả ng−ời đ−ợc uỷ quyền, đã đ−ợc nêu trong h−ớng dẫn GMP 
của WHO phát hành (phần 10: nhân sự). 
Những yêu cầu bổ sung bao gồm các chủ đề nh− các nguyên tắc về đảm bảo chất 
l−ợng và GMP, nguyên tắc thực hành phòng kiểm nghiệm tốt áp dụng cho nghiên 
cứu và phát triển cũng nh− kiểm nghiệm chất l−ợng, hiểu biết chi tiết về nhiệm vụ 
và trách nhiệm của ng−ời đ−ợc uỷ quyền/ng−ời có trình độ, về tiêu chuẩn quốc tế 
ISO9000-9004 và mối quan hệ với các nhà cung cấp, các nguyên tắc và vấn đề nảy 
sinh khi pha chế phẩm, kiến thức về vi sinh, và nguyên tắc cũng nh− thực hành lấy 
mẫu và kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói và thành phẩm. Để 
tìm hiểu chi tiết những vấn đề có liên quan xin tham khảo các tài liệu tham khảo 
chọn lọc.