Tài liệu Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc - Trần Thị Trung Chiến (Phần 1)

quá trình và kiểm tra 
môi trường. 
 33
5.39. Phải ghi chép lại và điều tra bất kỳ sai lệch đáng kể nào đối với sản lượng 
dự kiến. 
Nguyên liệu bao gói 
5.40. Việc mua, quản lý, kiểm tra các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in 
sẵn đều phải thực hiện như đối với nguyên liệu ban đầu. 
5.41. Phải đặc biệt chú ý đến bao bì in sẵn. Bao bì in sẵn phải được bảo quản 
trong điều kiện an toàn để loại trừ khả năng bị tiếp cận trái phép. Các loại 
nhãn cắt rời và bao bì đã in sẵn khác phải được bảo quản và vận chuyển 
trong các thùng riêng đóng kín để tránh lẫn lộn. Chỉ có người được giao 
nhiệm vụ mới được phép cấp phát nguyên liệu bao gói theo một quy trình 
bằng văn bản đã được duyệt. 
5.42. Mỗi lần giao hàng hoặc mỗi lô bao bì in sẵn hoặc bao bì trực tiếp phải 
được cấp một mã số đặc biệt hoặc một ký hiệu nhận dạng riêng. 
5.43. Bao bì đóng gói trực tiếp hoặc bao bì in sẵn hết hạn hoặc không còn dùng 
được phải đem huỷ và việc huỷ bỏ này phải được lưu hồ sơ. 
Hướng dẫn đóng gói 
5.44. Khi xây dựng một chương trình đóng gói, phải có các chú ý đặc biệt nhằm 
giảm đến mức tối thiểu nguy cơ nhiễm chéo, lẫn lộn hoặc bị tráo đổi. 
Không được đóng gói các sản phẩm khác nhau trong các khu vực gần 
nhau, trừ khi có sự phân cách vật lý. 
5.45. Trước khi bắt đầu thao tác đóng gói, phải thực hiện các bước kiểm tra để 
đảm bảo khu vực làm việc, dây chuyền đóng gói, máy in và máy móc 
thiết bị khác đã sạch và không còn bất kỳ sản phẩm, nguyên vật liệu hoặc 
tài liệu sử dụng trước đó, nếu những sản phẩm, nguyên vật liệu hoặc tài 
liệu đó không cần cho thao tác đóng gói hiện tại. Việc dọn quang dây 
chuyền phải được thực hiện theo đúng danh mục kiểm tra thích hợp. 
5.46. Tên và số lô của sản phẩm đang được đóng gói phải được treo trong mỗi 
điểm đóng gói hoặc mỗi dây chuyền đóng gói. 
5.47. Khi cấp phát cho bộ phận đóng gói, tất cả sản phẩm và bao bì đóng gói sử 
dụng phải được kiểm tra về số lượng, nhận dạng và sự phù hợp với 
Hướng dẫn đóng gói. 
5.48. Bao bì để đóng thuốc phải sạch trước khi đóng thuốc. Cần phải chú ý để 
tránh và loại bỏ bất kỳ các tác nhân ô nhiễm nào, như mảnh vỡ thuỷ tinh 
hoặc mảnh kim loại. 
5.49. Thông thường, việc dán nhãn phải được thực hiện càng nhanh càng tốt 
tiếp ngay sau việc đóng gói và niêm phong. Nếu chưa dán nhãn ngay 
được, phải thực hiện qui trình phù hợp để đảm bảo không xảy ra lẫn lộn 
hoặc dán nhầm nhãn. 
 34
5.50. Phải kiểm tra và ghi lại tính chính xác của bất kỳ hoạt động in ấn nào (vd: 
mã số, hạn dùng) được thực hiện riêng rẽ hoặc trong quá trình đóng gói. 
Phải chú ý việc in bằng tay, và phải định kỳ kiểm tra lại. 
5.51. Phải quan tâm đặc biệt khi sử dụng nhãn đã cắt rời và khi thực hiện in đè 
ở ngoài dây chuyền. Thông thường, nên sử dụng nhãn cuộn để cắt thành 
nhãn rời nhằm tránh lẫn lộn. 
5.52. Phải tiến hành kiểm tra để đảm bảo rằng bất kỳ máy đọc mã, máy đếm 
nhãn điện tử hoặc các thiết bị tương tự khác hoạt động một cách chính 
xác. 
5.53. Những thông tin đã được in và dập trên bao bì đóng gói phải rõ ràng và 
khó phai hoặc khó tẩy xoá. 
5.54. Kiểm tra sản phẩm trong quá trình đóng gói cần phải bao gồm ít nhất 
những nội dung sau: 
a) Hình thức chung của bao gói; 
b) Việc đóng gói có hoàn thiện không ; 
c) Việc có dùng đúng sản phẩm và bao bì đóng gói không; 
d) Việc in đè có chính xác không ; 
e) Máy giám sát trên dây chuyền có hoạt động đúng chức năng không; 
Mẫu lấy ra khỏi băng tải đóng gói không được để trở lại; 
5.55. Những sản phẩm có liên quan đến một sự cố bất thường trong đóng gói 
chỉ được đưa trở lại quá trình đóng gói sau khi đã qua thanh tra, điều tra 
đặc biệt và được người có thẩm quyền cho phép. Phải lưu hồ sơ chi tiết 
về hoạt động này. 
5.56. Bất kỳ khác biệt có ý nghĩa hoặc bất thường trong việc đối chiếu số lượng 
sản phẩm chờ đóng gói và bao bì đóng gói đã in sẵn, với số lượng đơn vị 
thành phẩm cần phải được điều tra, cân nhắc thoả đáng trước khi xuất 
xưởng. 
5.57. Khi hoàn thành thao tác đóng gói, bất kỳ bao bì đóng gói đã in số lô mà 
không sử dụng, phải được huỷ và việc huỷ bỏ phải được ghi trong hồ sơ. 
Nếu bao bì in sẵn chưa có số lô được trả về kho, thì phải tuân thủ theo quy 
trình bằng văn bản. 
Thành phẩm 
5.58. Thành phẩm phải được biệt trữ cho tới khi được phép xuất xưởng trong 
những điều kiện do nhà sản xuất thiết lập. 
5.59. Việc đánh giá thành phẩm và hồ sơ tài liệu trước khi xuất xưởng sản 
phẩm ra thị trường là cần thiết và được mô tả trong chương 6: Kiểm tra 
chất lượng. 
 35
5.60. Sau khi xuất xưởng, thành phẩm phải được bảo quản như hàng hoá sử 
dụng được, trong những điều kiện do nhà sản xuất quy định. 
Nguyên vật liệu bị loại, phục hồi và nguyên liệu bị trả về 
5.61. Nguyên vật liệu và sản phẩm bị loại phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ 
tình trạng và được bảo quản riêng trong khu vực hạn chế ra vào. Chúng có 
thể được trả lại cho nhà cung cấp hoặc được tái chế hoặc huỷ bỏ, tuỳ 
trường hợp. Bất cứ biện pháp nào được tiến hành, cũng phải được chấp 
nhận của người được uỷ quyền và phải được ghi trong hồ sơ. 
5.62. Việc tái chế sản phẩm bị loại chỉ được phép trong trường hợp ngoại lệ. 
Việc này chỉ được chấp nhận nếu chất lượng của thành phẩm không bị 
ảnh hưởng, nếu các chỉ tiêu chất lượng vẫn đạt, và nếu được thực hiện 
theo đúng các quy trình xác định đã được phê duyệt, sau khi đã đánh giá 
những nguy cơ có thể xảy ra. Cần lập hồ sơ theo dõi việc tái chế. 
5.63. Việc phục hồi một phần hoặc toàn bộ những lô trước đó đã đạt chất lượng 
yêu cầu bằng cách đưa vào một lô của cùng sản phẩm ở một công đoạn 
sản xuất nhất định đều phải được phê duyệt trước. Việc phục hồi này phải 
được thực hiện theo đúng quy trình đã định sau khi đã đánh giá những 
nguy cơ có thể xảy ra, kể cả ảnh hưởng có thể có đối với tuổi thọ sản 
phẩm. Việc phục hồi phải được ghi vào hồ sơ. 
5.64. Bộ phận kiểm tra chất lượng cần cân nhắc sự cần thiết phải tiến hành các 
phép thử bổ sung đối với bất kỳ thành phẩm nào đã được tái chế hoặc có 
sử dụng sản phẩm phục hồi từ lô trước. 
5.65. Những sản phẩm bị trả về từ thị trường và không nằm trong sự kiểm soát 
của nhà sản xuất phải được huỷ, trừ khi chắc chắn được là chất lượng của 
chúng vẫn đạt yêu cầu; chúng có thể được cân nhắc cho bán lại, dán nhãn 
lại, hoặc phục hồi trong lô sau chỉ sau khi được bộ phận kiểm tra chất 
lượng đánh giá một cách nghiêm ngặt theo một quy trình bằng văn bản. 
Cần đánh giá tất cả các yếu tố như tính chất của sản phẩm, điều kiện bảo 
quản đặc biệt nếu có yêu cầu, điều kiện và lịch sử của sản phẩm, và 
khoảng thời gian đã trôi qua kể từ khi sản phẩm được bán ra. Khi có bất 
kỳ nghi ngờ nào về chất lượng sản phẩm, không được cân nhắc cho xuất 
bán lại hoặc sử dụng lại mặc dù có thể tái chế hoá chất cơ bản để phục hồi 
hoạt chất. Bất kỳ biện pháp đã áp dụng nào cũng phải được ghi vào hồ sơ. 
 36
CHƯƠNG 6: KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG 
Nguyên tắc 
 Kiểm tra chất lượng liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn và thử 
nghiệm, cũng đồng thời liên quan đến vấn đề tổ chức, hồ sơ tài liệu và 
quy trình duyệt xuất để đảm bảo đã tiến hành các phép thử phù hợp và cần 
thiết, và nguyên vật liệu không được xuất cho sử dụng hoặc sản phẩm 
không được xuất đem bán hay cung cấp, nếu như chúng chưa được đánh 
giá là đạt chất lượng. Kiểm tra chất lượng không chỉ bó hẹp trong các hoạt 
động của phòng thí nghiệm, mà bao gồm mọi quyết định liên quan đến 
chất lượng sản phẩm tính độc lập của bộ phận kiểm tra chất lượng so với 
bộ phận sản xuất được coi là yêu cầu cơ bản đối với hoạt động hiệu quả 
của bộ phận kiểm tra chất lượng. Tính độc lập của bộ phận kiểm tra chất 
lượng so với bộ phận sản xuất được coi là yêu cầu cơ bản đối với hoạt 
động hiệu quả của bộ phận kiểm tra chất lượng (xem chương 1). 
Quy định chung 
 6.1. Mỗi chủ sở hữu giấy phép sản xuất đều phải có phòng kiểm tra chất 
lượng. Phòng kiểm tra chất lượng cần phải độc lập với các phòng khác và 
thuộc quyền quản lý của một người có trình độ và kinh nghiệm phù hợp, 
người này có thể điều hành một hoặc nhiều phòng thí nghiệm. Cần có đủ 
nguồn lực để đảm bảo rằng mọi biện pháp về kiểm tra chất lượng đều 
được thực hiện có hiệu quả và đáng tin cậy. 
6.2. Nhiệm vụ chính của trưởng phòng kiểm tra chất lượng được tóm tắt ở 
chương 2. Phòng kiểm tra chất lượng nói chung cũng còn có những nhiệm 
vụ khác, ví dụ như xây dựng, thẩm định và thực hiện tất cả các quy trình 
kiểm tra chất lượng, giữ mẫu đối chứng của nguyên liệu và sản phẩm, 
đảm bảo việc ghi nhãn chính xác cho bao bì chứa nguyên vật liệu và sản 
phẩm, đảm bảo việc theo dõi độ ổn định của hoạt chất và sản phẩm, tham 
gia điều tra những khiếu nại liên quan đến chất lượng sản phẩm vv.. Tất 
cả các hoạt động này đều cần phải được thực hiện theo các quy trình bằng 
văn bản và ghi vào hồ sơ nếu cần thiết. 
6.3. Việc đánh giá thành phẩm phải tính đến mọi yếu tố có liên quan, kể cả 
điều kiện sản xuất, kết quả kiểm tra trong quá trình, xem xét hồ sơ sản 
xuất (kể cả hồ sơ đóng gói), việc tuân thủ các tiêu chuẩn của thành phẩm, 
và việc kiểm tra thành phẩm sau cùng. 
6.4. Nhân viên bộ phận kiểm tra chất lượng phải tiếp cận được khu vực sản 
xuất để lấy mẫu và điều tra, nếu cần. 
Thực hành tốt phòng kiểm tra chất lượng 
6.5. Nhà xưởng và thiết bị của phòng kiểm tra chất lượng phải đạt những yêu 
cầu chung và yêu cầu riêng cho khu vực kiểm tra chất lượng được đề cập 
trong chương 3. 
 37
6.6. Nhân sự, nhà xưởng, và thiết bị trong phòng thí nghiệm cần phải phù hợp 
với nhiệm vụ được giao tuỳ theo bản chất và qui mô hoạt động sản xuất. 
Vì các lý do đặc biệt, có thể chấp nhận sử dụng phòng thí nghiệm bên 
ngoài, theo đúng chi tiết nguyên tắc đề cập trong chương 7. Phân tích theo 
hợp đồng, nhưng điều này phải được thể hiện trong hồ sơ kiểm tra chất 
lượng. 
Hồ sơ tài liệu 
6.7. Hồ sơ tài liệu phòng thí nghiệm cần phải tuân thủ theo nguyên tắc nêu 
trong chương 4. Một phần quan trọng của hồ sơ tài liệu này liên quan đến 
kiểm tra chất lượng và các chi tiết sau đây phải có sẵn sàng cho phòng 
kiểm tra chất lượng : 
- Tiêu chuẩn chất lượng; 
- Qui trình lấy mẫu; 
- Quá trình thử nghiệm và ghi chép (bao gồm hồ sơ phân tích và/hoặc 
sổ ghi chép của kiểm nghiệm viên) 
- Báo cáo phân tích và/hoặc phiếu phân tích; 
- Số liệu giám sát môi trường, nếu yêu cầu; 
- Ghi chép thẩm định phương pháp phân tích, nếu phù hợp; 
- Quy trình và hồ sơ ghi chép hiệu chuẩn của thiết bị đo và bảo trì thiết 
bị máy móc. 
6.8. Bất kỳ hồ sơ tài liệu kiểm tra chất lượng liên quan đến hồ sơ lô sản xuất 
phải được lưu giữ 01 năm sau ngày hết hạn của lô. 
6.9. Đối với một vài loại dữ liệu (kết quả thí nghiệm phân tích, sản lượng, 
kiểm tra môi trường ) cần lưu giữ các hồ sơ tài liệu để có thể đánh giá 
được xu hướng. 
6.10. Ngoài những thông tin được đưa vào hồ sơ lô, các dữ liệu gốc như sổ tay 
ghi chép của kiểm nghiệm viên và/hoặc hồ sơ lưu của phòng thí nghiệm 
cần được lưu giữ và luôn sẵn sàng để sử dụng. 
Lấy mẫu 
6.11. Lấy mẫu phải được tiến hành theo qui trình bằng văn bản đã duyệt với các 
chi tiết sau: 
- Phương pháp lấy mẫu; 
- Dụng cụ dùng để lấy mẫu; 
- Lượng mẫu được lấy; 
- Hướng dẫn cho việc chia mẫu được yêu cầu; 
- Loại và điều kiện của bao bì đựng mẫu lấy sẽ sử dụng; 
- Đánh dấu bao bì đã lấy mẫu; 
 38
- Những chú ý đặc biệt khi lấy mẫu, đặc biệt đối với việc lấy mẫu 
nguyên liệu vô trùng hoặc nguyên liệu có độc tính; 
- Điều kiện bảo quản; 
- Hướng dẫn vệ sinh và bảo quản dụng cụ lấy mẫu. 
6.12. Mẫu đối chứng phải đại diện cho lô của nguyên liệu hoặc sản phẩm mà nó 
được lấy ra từ đó. Những mẫu khác cũng có thể được lấy để giám sát 
những thời điểm quan trọng nhất của quá trình sản xuất (như: lúc bắt đầu 
và kết thúc của quá trình) 
6.13. Mỗi bao bì đựng mẫu phải có dán nhãn với các thông tin về: Số lượng, số 
lô sản xuất, ngày lấy mẫu và những thùng mà mẫu được lấy ra. 
6.14. Mẫu đối chứng từ lô của thành phẩm cần lưu giữ một năm nữa sau khi hết 
hạn dùng. Thành phẩm nên giữ trong bao gói cuối cùng và bảo quản ở 
điều kiện được khuyến cáo. Mẫu nguyên liệu ban đầu (không phải là dung 
môi, khí, nước) cần lưu giữ ít nhất 02 năm sau khi xuất xưởng sản phẩm 
nếu độ ổn định cho phép. Thời gian này có thể rút ngắn hơn nếu độ ổn 
định của nguyên liệu ngắn được đề cập trong tiêu chuẩn liên quan. Mẫu 
đối chứng của nguyên liệu và sản phẩm được lấy vừa đủ, tối thiểu là cho 
phép tiến hành tái kiểm tra với đầy đủ các bước. 
Thử nghiệm 
6.15. Phải thẩm định các phương pháp phân tích. Tất cả các thao tác thử nghiệm 
được mô tả trong giấy phép lưu hành phải được tiến hành theo đúng các 
phương pháp đã được phê duyệt. 
6.16. Kết quả thu được phải được ghi chép và kiểm tra để đảm bảo rằng chúng 
phù hợp với các kết quả khác. Các tính toán phải được kiểm tra theo tiêu 
chuẩn chặt chẽ. 
6.17. Các phép thử đã thực hiện phải được ghi chép lại và những hồ sơ đó bao 
gồm ít nhất những dữ liệu sau: 
a) Tên của nguyên liệu hoặc sản phẩm, và nếu phù hợp, dạng bào 
chế; 
b) Số lô sản xuất và nếu phù hợp, tên của nhà sản xuất và/hoặc nhà 
cung cấp; 
c) Tham chiếu đến tiêu chuẩn và qui trình thử nghiệm liên quan; 
d) Kết quả thử nghiệm bao gồm cả những quan sát được và tính 
toán, và tham chiếu đến các phiếu phân tích. 
e) Ngày thử nghiệm; 
f) Chữ ký những nguời thực hiện thử nghiệm ; 
g) Chữ ký của những người xác nhận thử nghiệm và tính toán, nếu 
phù hợp. 
 39
h) Kết luận rõ ràng cho xuất hay từ chối (hoặc những quyết định 
khác) và chữ ký kèm theo ngày tháng của người có trách nhiệm 
được chỉ định. 
6.18. Tất cả kiểm tra trong quá trình, bao gồm cả những kiểm tra của người sản 
xuất trong khu vực sản xuất, phải thực hiện theo phương pháp đã phê 
chuẩn của phòng kiểm tra chất lượng và kết quả phải được ghi vào hồ sơ. 
6.19. Phải lưu ý đặc biệt đối với chất lượng thuốc thử, bình đo thể tích và các 
dung dịch, các chất chuẩn và môi trường nuôi cấy. Chúng phải được 
chuẩn bị theo qui trình bằng văn bản 
6.20. Thuốc thử phòng thí nghiệm dự kiến sử dùng kéo dài phải được ghi trên 
nhãn ngày pha chế, và có chữ ký của người pha chế. Ngày hết hạn của 
những thuốc thử không bền vững và môi trường nuôi cấy phải chỉ rõ trên 
nhãn cùng với điều kiện bảo quản riêng. Ngoài ra, đối với dung dịch 
chuẩn độ thể tích, ngày chuẩn độ cuối cùng và chỉ số F hiện tại cũng phải 
chỉ rõ. 
6.21. Nếu cần thiết, ngày tiếp nhận hoá chất cho quá trình thử nghiệm (ví dụ: 
thuốc thử, chất chuẩn) phải được chỉ rõ trên bao bì đựng. Các hướng dẫn 
sử dụng và bảo quản phải được tuân thủ. Trong một số trường hợp, có thể 
là cần thiết tiến hành thử định tính và/hoặc phép thử khác của nguyên liệu 
thuốc thử trước khi tiếp nhận hoặc sử dụng. 
6.22. Động vật sử dụng cho thử nghiệm các thành phần, nguyên liệu hoặc sản 
phẩm nếu thích hợp nên biệt trữ trước khi dùng. Chúng phải được giữ và 
kiểm tra để đảm bảo tính phù tính phù hợp với mục đích sử dụng, Chúng 
cần được đánh dấu, có đầy đủ hồ sơ lưu giữ để cho biết lịch sử sử dụng 
của chúng. 
Chương trình nghiên cứu độ ổn định 
6.23. Sau khi đưa ra thị trường, độ ổn định của sản phẩm thuốc phải được theo 
dõi theo một chương trình liên tục thích hợp có thể cho phép phát hiện bất 
kỳ sự thay đổi về độ ổn định (mức thay đổi về tạp chất, hoặc khả năng hoà 
tan hoạt chất) liên quan đến công thức của sản phẩm trong dạng đóng gói 
đem bán. 
6.24. Mục đích của chương trình theo dõi độ ổn định thường xuyên là để theo 
dõi sản phẩm cho tới khi hết hạn dùng và để xác định rằng sản phẩm đang 
duy trì, và có thể được dự kiến vẫn duy trì trong tiêu chuẩn cho phép ở 
điều kiện bảo quản ghi trên nhãn. 
6.25. Chương trình theo dõi độ ổn định này áp dụng chủ yếu đối với sản phẩm 
thuốc đựng trong đồ bao gói mà nó được bán, nhưng cần xem xét việc đưa 
bán thành phẩm vào chương trình theo dõi. Ví dụ, khi bán thành phẩm 
được giữ trong thời gian dài trước khi được đóng gói và/hoặc được vận 
chuyển từ nhà máy sản xuất đến nhà máy đóng gói, sự tác động đến độ ổn 
định của sản phẩm đã đóng gói phải được nghiên cứu đánh giá dưới điều 
 40
kiện môi trường xung quanh. Ngoài ra cần xem xét đến sản phẩm trung 
gian được bảo quản và sử dụng trong thời gian dài. Nghiên cứu độ ổn định 
của các sản phẩm tái tổ hợp được thực hiện trong quá trình nghiên cứu 
phát triển sản phẩm và không cần phải theo dõi thường xuyên. Tuy nhiên 
khi cần thiết độ ổn định sản phẩm tái tổ hợp cũng cần phải theo dõi. 
6.26. Chương trình nghiên cứu độ ổn định thường xuyên phải được mô tả trong 
văn bản đề cương theo các qui định chung trong chương 4 và có báo cáo 
kết quả. Thiết bị sử dụng cho chương trình nghiên cứu độ ổn định thường 
xuyên (buồng theo dõi độ ổn định) phải được thẩm định và bảo trì theo qui 
định chung trong chương 3 và phụ lục 15. 
6.27. Đề cương cho chương trình nghiên cứu độ ổn định thường xuyên phải 
được kéo dài đến hết hạn dùng và phải bao gồm, nhưng không giới hạn 
trong những thông số sau: 
- Số lượng lô cho mỗi hàm lượng và cỡ lô khác nhau, nếu thích hợp 
- Các phương pháp thử vật lý, hoá học, vi sinh học và sinh học liên 
quan 
- Các chỉ tiêu chấp nhận 
- Tham chiếu đến phương pháp thử 
- Mô tả hệ thống nắp lọ chứa 
- Khoảng cách thời gian thử nghiệm (các điểm mốc thời gian) 
- Mô tả điều kiện bảo quản (sử dụng các điều kiện bảo quản chuẩn hoá 
của ICH đối với thử nghiệm dài hạn, nhất quán với điều kiện ghi trên 
nhãn) 
- Các thông số khác dành riêng cho sản phẩm thuốc. 
6.28. Đề cương cho chương trình nghiên cứu độ ổn định thường xuyên có thể 
khác so với đề cương cho nghiên cứu độ ổn định dài hạn ban đầu được đệ 
trình trong hồ sơ tài liệu đăng ký thuốc với điều kiện sự khác biệt đó được 
giải trình và ghi chép trong quy trình (ví dụ tần số thử hoặc khi cập nhật 
theo hướng dẫn của ICH) 
6.29. Số lượng lô và tần số thử nghiệm phải đảm bảo cung cấp đủ số lượng dữ 
liệu để cho phép phân tích xu hướng. Trừ khi có lý do chính đáng nào 
khác, ít nhất một lô/một năm của mỗi sản phẩm được sản xuất ở mỗi các 
hàm lượng và mỗi loại bao bì đóng gói sơ cấp, nếu phù hợp, phải được 
đưa vào chương trình nghiên cứu độ ổn định (trừ khi không có lô sản 
phẩm nào được sản xuất trong năm đó). Đối với những sản phẩm cần theo 
dõi độ ổn định thường xuyên có yêu cầu thử nghiệm dùng động vật và 
không có kỹ thuật thay thế phù hợp đã được thẩm định nào khác thì tần 
suất thử có thể tính đến phương pháp tiến cận đánh giá nguy cơ - hiệu quả. 
Trong đề cương, nguyên tắc thiết kế về đặt dấu và ma trận có thể được áp 
dụng nếu được đánh giá là đảm bảo tính khoa học. 
 41
6.30. Trong vài trường hợp, cần bổ sung thêm các lô vào chương trình nghiên 
cứu độ ổn định thường xuyên. Ví dụ, một nghiên cứu độ ổn định thường 
xuyên cần được tiến hành sau bất kỳ một thay đổi đáng kể nào hoặc sai 
lệch đáng kể nào đối với quy trình sản xuất hoặc đóng gói. Bất kỳ hoạt 
động sản xuất lại, tái chế hoặc phục hồi cũng phải được xem xét để đưa 
vào đánh giá độ ổn định. 
6.31. Kết quả của chương trình nghiên cứu độ ổn định thường xuyên cần được 
cung cấp cho người có trách nhiệm và đặc biệt là người được uỷ quyền. 
Khi nghiên cứu độ ổn định thường xuyên được tiến hành ở nơi khác với 
nơi sản xuất bán thành phẩm hoặc thành phẩm, thì cần có một thoả thuận 
bằng văn bản giữa các bên có liên quan. Kết quả của các nghiên cứu độ ổn 
định thường xuyên cần phải có sẵn ở nơi sản xuất để cơ quan có thẩm 
quyền xem xét. 
6.32. Các trường hợp không đạt tiêu chuẩn hoặc có xu hướng bất thường đáng 
kể phải được điều tra. Bất kỳ kết quả không đạt nào được khẳng định hoặc 
có khuynh hướng không đạt phải được báo cáo cho cơ quan có thẩm 
quyền liên quan. Những ảnh hưởng có thể có đối với các lô lưu hành trên 
thị trường cần được xem xét phù hợp với các quy định tại chương 8 của 
hướng dẫn GMP và tham khảo với cơ quan có thẩm quyền liên quan. 
6.33. Một tóm tắt dữ liệu chung, bao gồm cả bất cứ kết luận tạm thời nào về 
chương trình phải được ghi lại và lưu giữ. Bản tóm tắt cần được xem xét 
định kỳ. 
 42