Tiểu luận Vaccine phòng bệnh viêm não Nhật Bản

ủa virus SA14 bố mẹ gây độc thần kinh 
không giống của SA14-14-2 và hai virus vaccine được thu nhận từ SA14-14-2 bị làm 
yếu khác ở 7 acid amin được thay thế tìm thấy ở cả 3 giống bị làm yếu. 4 trong 
protein vỏ (E138, E176, E315 và E439 ) , 1 trong NS protein 2B(NS2B63) , 1 trong 
NS3 (NS3105) và 1 trong NS4B (NS4B106). Những đột biến này được biểu hiện rất 
ổn định. Sự thay đổi amino acid ở E-138 ở virus SA 14-14-2 được biểu hiện đầy đủ 
để làm yếu thần kinh chuột khi đưa vào các dòng nhiễm cDNA của JE tip hoang dại. 
Trình tự nucleotide của các protein cấu trúc mà các virus được làm yếu biểu hiện và 
virus cha mẹ không giống do sự đột biến của 8 và 9 amino acid. Virus làm yếu cũng 
12 
thu được nhờ các biến thể thoát khỏi sự trung hòa chọn lọc. Sự làm yếu có liên quan 
tới các thay đổi base duy nhất mang đến kết quả thay đổi amino acid của protein E 
duy nhất và liên kết với thay đổi tương tác tế bào-virus. 
Sự gây độc thần kinh giảm của giống SA 14-14-2 được xác nhận chuột ba tuần 
tuổi và khỉ. So với giống SA 14 bố mẹ, cái mà giết chết chuột đang còn bú do tiêm 
vào não hoặc dưới da với liều trung bình gây chết (LD50) trong giới hạn 105.5 tới 
108,3 LD50/ml, virus SA 14-14-2 không gây chết và chỉ có dấu hiệu bệnh lý nhỏ ở 
vài động vật được tiêm vào não. Kết hợp tiêm vào trong xương sống và trong vùng 
đồi thị của khỉ nâu không gây ra dấu hiệu bệnh lý mà chỉ có phản ứng viêm nhỏ ở 
dây thần kinh tủy sống thuộc vùng cổ và chất có màu đen. Chuột thì nhạy cảm hơn 
so với khỉ để nhiễm vào trong não, với một số động vật biểu hiện các thương tổn thần 
kinh nhẹ trong vỏ não, vùng cá ngựa và hạch cơ bản. So với các thương tổn mô bệnh 
được tạo ra do virus SA 14 bố mẹ, phản ứng viêm do virus SA14-14-2 lớn hơn và 
hoại tử tế bào thần kinh thì ít hơn. 
Bằng chứng xa hơn của sự giảm kích thích thần kinh của dòng từ các nghiên cứu 
thí nghiệm trên chuột trần tuyến ức. Không chết hoặc bất thường mô bệnh được khảo 
sát sau khi tiêm vào trong bụng và tiêm vào dưới da tăng tính nhạy cảm của chuột 
với virus JE gây độc, ngăn cản miễn dịch với Cyclophosphamide không dẫn tới viêm 
13 
não ở chuột được tiêm chủng ngoại vi với virus SA 14-14-2. Chủng này cũng không 
giết chết chuột đồng đang bú được tiêm vào trong não. Đặc điểm của giống vaccine 
(PHK8) như là một vệt kích thước nhỏ, làm giảm gây độc thần kinh chuột và đặc tính 
di truyền được ổn định qua ít nhất 10 lần cấy truyền trên tế bào PHK. 
Virus huyết SA 14-14-2 không được nghiên cứu trong vaccine mặc dù những 
nghiên cứu được thực hiện và vaccine dùng được vào cuối 2006. Nhân giống SA 14-
14-2 trong tế bào thận chó sơ cấp (PDK) có thể được phân lập từ máu rút ra từ 
vaccine, nhưng ở độ chuẩn xâm nhiễm dưới ngưỡng nhiễm ở miệng thông thường 
của muỗi. Kết luận từ một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng khả năng không đáng kể cho 
sự truyền của muỗi của virus JE bị làm yếu từ heo hay người được chủng ngừa; tuy 
nhiên, các thí nghiệm cuối cùng là cần thiết. Giống SA14-14-8 có liên quan mật thiết 
với SA14-14-2, nhân giống tốt ở muỗi Culex tritaeniorhynchus sau khi cấy vào trong 
ngực nhưng không thể chuyển. Ở những thí nghiệm xâm nhiễm ở miệng, chỉ có 11% 
của muỗi Cx tritaeniorhynchus theo đường ăn uống chủng ngừa trở thành nhiễm 
được so sánh với 100% với JE tip hoang dại. Virus không trở lại phenotype gây độc 
thần kinh sau khi truyền qua muỗi. 
¾ Sản xuất vaccine. 
Hạt virus được chuẩn bị từ mức độ cấy truyền lần thứ 6 của virus SA 14-14-2, được 
duy trì ở NICPBP ở Beijing. Virus hạt được làm khô lạnh (PHK5) được cung cấp để 
viện sản xuất, nơi mà nó được cấy truyền một lần cho sản xuất hạt (PHK6). Tế bào 
BHK thu được từ chuột Syrian vàng 10-12 ngày tuổi được duy trì ở dạng colony ở 
viện Chengdu và Wuhan Production. Tế bào một lớp được tiêm chủng với virus được 
pha loãng và tế bào được cung cấp dinh dưỡng với dung dịch thiết yếu rất nhỏ có 
chứa albumin người, gentamicin và kanamycin. Dòng tế bào nuôi cấy được nhiễm 
với độ chuẩn (hiệu giá) nhiễm xấp xỉ 107,2 đơn vị tạo hình vệt (điểm) (PFU)/ml 
được thu hoạch ở 78-96 giờ và được lọc thô và mang lại kết quả vaccine dịch lõng 
được làm khô lạnh. Gelatin (1%) và sucrose (5%) được thêm vào như là chất ổn 
đinh. Vaccine được làm khô lạnh được tái tạo lại và pha loãng với nước vô trùng cho 
thuốc tiêm. Vaccine tái tạo nên là dịch lõng cam-đỏ thấy rõ. PFU của vaccine không 
thấp hơn 105,7 PFU trong vaccine tái tạo. 
14 
¾ Kết hợp với các vaccine phòng bệnh khác. 
Cấp vaccine JE đồng thời với vaccine Bacille Calmette-Guérin (BCG), bệnh sởi hoặc 
DTP ở 6-10 tháng tuổi thì không làm tăng khả năng gây hại và so với vaccine JE 
được cấp một mình. Cấp vaccine JE hiện nay không dẫn tới các thay đổi đáng kể 
trong đáp ứng hiệu giá kháng thể DTP hoặc bệnh sởi hoặc phạm vi của phản ứng 
BCG. Ở Trung Quốc không có sự khác nhau trong khả năng gây phản ứng liên hệ 
miễn dịch (reactogenicity) của vaccine ở trẻ em nhận vaccine sởi, JE hoặc JE và sởi 
kết hợp. 
¾ Liều dùng và đường cấp. 
Ở Trung Quốc, vaccine được cấp phép cho liều 0.5 ml cấp dưới da cho trẻ 8 tháng 
tuổi và liều lặp lại lần hai thích hợp lúc hai năm. Ở một vài khu vực, liều nhắc lại 
được đưa vào khoảng 7 năm. Giông như vaccine thu từ tế bào PHK bị bất hoạt , 
vaccine SA 14-14-2 được phân phối vào chiến dịch mùa xuân hàng năm hơn là 
chương trình dựa trên tuổi. 
¾ Ổn định vaccine. 
Hiệu giá nhiễm của vaccine làm khô lạnh là không thay đổi đáng kể sau khi trữ ở 
370C để 7-10 ngày, ở nhiệt độ phòng trong 4 tháng hoặc 2-80C để được ít nhất là 1.5 
năm. Sau khi khôi phục lại với nước được chưng cất hoặc nước muối vô trùng và trữ 
ở 230C, hiệu giá nhiễm của vaccine ổn định trong 2-4 h hoặc 2h. Vaccine nên được 
15 
dự trữ và vận chuyển ở 80C, tránh ánh sáng mặt trời và sử dụng trong vòng 18 tháng 
sau khi kiểm tra hiệu lực hoàn chỉnh. 
II.2.1.4. Một số vaccine cải tiến 
Một số vaccine JE đang phát triển, bao gồm cả những virus bị bất hoạt, vaccine DNA 
và vaccine kỹ thuật di truyền. Các ứng cử viên mà đưa ra hứa hẹn nhất và xa nhất 
trong sự phát triển đơn giản là vaccine bất hoạt với 3 nhà sản xuất ở thử nghiệm giai 
đọan ba và vaccine Chimeric sửa đổi cũng đang trong giai đoạn 3. 
a. Vaccine bất hoạt. 
Một số nhóm làm thí nghiệm với vaccine hạt virus bất hoạt từ nuôi cấy tế bào 
Vero bị nhiễm. Dịch nuôi cấy tế bào với độ chuẩn nhiễm virus cao, liên tục thu 
hoạch từ giá thể nuôi cấy, bất hoạt với formalin và cô đặc, mang lại các vaccine ứng 
cử viên với các tiêu chuẩn hiệu lực bảo hộ chuột được đưa vào trong vaccine não 
chuột bất hoạt. Vaccine IC52 đang được phát triển bởi Intercell, công ty kỹ thuật bố 
trí ở Viema, Austria, là dựa trên dòng virus vaccine SA 14-14-2. Nó được tinh sach, 
bất hoạt và đưa vào công thức với phèn. Một phần của phase mở rộng tế bào, quy 
trình là sử dụng huyết thanh dê bào thai. Chỉ dẫn cho người trưởng thành, các nghiên 
cứu phase I và phase II được hướng dẫn của Investigational New Drug (IND) ở Mỹ 
thông qua Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR). Dữ liệu chứng minh 
sự gia tăng của tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh với các liều bậc thang của vaccine. 
Nghiên cứu trong phase I, các liều 0.4 -2 µg được đưa ra với 2-3 liều uống. Các 
nghiên cứu trong phase II, các liều 6-12 µg cho kết quả tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh 
cao trong một tháng với sự bền vững của kháng thể trung hòa của các dòng tương 
đồng khoảng 2 năm trong 85% ở các đối tượng. Sử dụng cho người trưởng thành sẽ 
chứng minh là không thấp hơn dựa trên tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh và độ chuẩn 
kháng thể . Công ty đang xin được cấp bằng sớm ở Mỹ và Châu Âu. Thêm vào đó, 
sự cộng tác của Biological E sẽ dẫn tới điều kiện thuận lợi cho sản xuất ở Ấn Độ và 
các nghiên cứu phase II và III ở em bé và trẻ em dưới 7 tuổi ở các địa phương bệnh. 
Cơ sở nghiên cứu bệnh vi sinh vât của trường đại học Tokyo, Biken đã sản xuất 
vaccine Biken BK-VJE dựa trên tế bào vero làm thành công thức có phèn và sử dụng 
16 
dòng Beijing -1 JE. 2001 nghiên cứu phase I của hai liều uống đưa ra vaccine để dự 
trữ tốt, chỉ tăng nhẹ chức năng của gan và gây miễn dịch, với các chuyển đổi huyết 
thanh kháng thể trung hòa được quan sát ở các đối tượng huyết thanh âm tính. Thử 
nghiệm 2 liều ở phase III ở 110 đứa trẻ nhạy cảm với flavivirus đã tạo được kháng 
thể trung hòa ở 100% đối tượng không có các điều kiện bất lợi. Lần thứ hai phase III 
mở rộng thử nghiệm đánh dấu kết quả mức độ cao kháng thể trung hòa trong tất cả 
các đứa trẻ được chủng ngừa trước đó với vaccine não chuột và đưa vào một liều 
BK-VJE. 
Kakestunken, một nhà sản xuất vaccine JE thu từ não chuột người Nhật đã sản 
xuất được vaccine từ tế bào Vero không có tá dược tinh sạch làm thành công thức 
không có gelatin và thimersol. Nồng độ DNA và protein Vero là vài picogram trên 
một liều trong sản phẩm cuối cùng. Ở phase I , 30 người trưởng thành nhạy cảm 
bệnh được đưa vào 3 iều vaccine ở 0.4 tuần và 6 tháng được khảo sát không có các 
trường hợp chống lại nghiêm trọng và tất cả các đối tượng đều phát triển kháng thể 
trung hòa JE. Nghiên cứu phase II bao gồm 200 đứa trẻ từ 6-90 tháng tuổi đã nhận 3 
liều với 100% huyết thanh chuyển đổi. Các trường hợp chống lại nhẹ được ghi chú là 
45% sau lần cấp đầu tiên. Tương tự, vaccine bất hoạt tế bào Vero hiện đang được sản 
xuất tại Trung Quốc bởi viện sản phẩm sinh học Beijing. 
b. Vaccine Chimeric. 
Rất xa định hướng di truyền hứa hẹn nhất được xây dựng của chimeric flavivirus 
trong bộ gene của YF 17D đóng góp của gene NS và SA 14-14-2 đóng góp của gene 
prM và E (ChimeriVax-JE; Acambis, Cambridge, MA, USA). Chimera được xây 
dựng từ cDNA, phiên mã ngược từ RNA và dùng điện trường nhiễm vào tế bào 
17 
Vero. Kết quả các dòng nhiễm có thành phần trung hòa độc tố của SA 14-14-2, 
nhưng sự phát triển của tế bào Vero đặc trưng của 17D. Sự làm yếu virus chimeric 
được thực hiện dựa trên các mô bất định của protein E JE có tối thiểu 3-6 acid amin 
bị thay đổi. Chimera YF/JE chứng minh gây miễn dịch cao hơn ở khỉ rhesus và bảo 
vệ chống lại các nguy cơ nhiễm vào trong não và trong mũi sử dụng dòng virus 
hoang dại. Chimera không thể truyền bằng vật truyền muỗi của virus JE hoặc YF. 
Hyderabad, Ấn Độ sẽ hoàn chỉnh vaccine đầy đủ và hoàn thiện ở Good 
Manufacturing Practices (GMP). Các thử nghiệm bệnh lý của bệnh nhi dự định Ấn 
Độ sẽ ước định an toàn và khả năng tồn trữ của ChimeriVax-JE ở trẻ em tăng lên từ 
nhóm tuổi lớn hơn tới nhóm tuổi nhỏ hơn. Những nghiên cứu cấp phát đồng thời 
vaccine sởi với ChimeriVax-JE được dự định. 
 c.Vaccine DNA. 
Một định hướng khác đang được thăm dò tiêm vào trong cơ hoặc trong da các 
plasmid DNA trần mã hóa cho protein M và E dưới sự kiểm soát của promoter ngay 
cạnh virus cự bào. Sử dụng plasmid JE chuột được miễn dịch bảo vệ chống lại các 
thách thức của chủng virus hoang dại. Ở heo con, hai liều tiêm vào cơ tạo hiệu giá 
kháng thể cao và đáp ứng kí ức bệnh cao để kích thích vaccine nhược độc sống. 
Vaccine khác đang phát triển bao gồm tạo ra trình tự tín hiệu kích thích tiết các chất 
hoạt hóa plasminogen từ mô nối với một phần gen protein vỏ JEV hoặc một gen có 
chiều dài đầy đủ. Các tế bào được chuyển sau đó xây dựng tạo protein E và gây ra 
bảo hộ tốt hơn chống lại các kích thích não chuột. 
d.Vaccine nhược độc sống. 
Tiềm tàn các tác nhân ngẫu nhiên trong chất nền tế bào PHK của vaccine nhược 
độc SA14-14-2 yêu cầu mở rộng kiểm tra thăm dò sự phóng thích. Kết quả, đây là 
kích thích cố gắng để lắp virus vào hệ thống tế bào. Dòng virus được lắp vào tế bào 
PDK và sau đó chuyển virus gây độc thần kinh vào khỉ và làm các kiểm tra an toàn 
khác, được tạo ra dưới GMP chuyển qua tế bào PDK 19 của nó nhờ WRAIR như là 
vaccine ứng cử. Vaccine IND có chứa độ chuẩn nhiễm hơn 105.5 PFU/ml, đưa vào 
an toàn cho người trưởng thành và trẻ em trong các thử nghiệm phase I ở người, 
nhưng đáp ứng kháng thể trung hòa với một liều duy nhất được phát hiện trong chỉ 2 
18 
của 4 và 14 của 45 (31%), với hiệu giá kháng thể trung bình nhân (GMTs) thay đổi 
từ 7 tới 40 (YX Yu, personal communication, 1997). Thấy được bên ngoài các đáp 
ứng miễn dịch kém, dòng được chuyển PDK được xem xét qua sự suy yếu và phát 
triển không được tiếp tục. Sau đó, virus được kết hợp với tế bào Vero và nó tiềm tàng 
như là virus sống hoặc bất hoạt cả hạt virion đang được khảo sát. 
e.Vaccine vector đậu mùa. 
Virus đậu mùa thiếu khả năng sao chép (Replication-deficient canary pox 
:ALVAC) và virus đậu mùa nhược độc cao (highly attenuated vaccinia viruses: 
NYVAC) được sử dụng như một vector mang gene prM-E và prM-E-NS1. Các ứng 
cử viên vaccine tái tổ hợp được xây dựng nhờ chèn 4 gene prM, E, NS1 và NS2 vào 
virus vaccine đậu mùa NYVAC hoăc virus đậu mùa hoàng yến ALVAC được đánh 
giá rộng rãi. Cả hai thể tái tổ hợp được biểu hiện mã hóa các sản phẩm gene NS và 
gene cấu trúc JE và kích thích kháng thể bảo hộ JE trong chuột; hai liều trước cũng 
bảo vệ khỉ rhesus chống lại thách thức của các virus gây chết. Trong các thử nghiệm 
phase I ở người, vaccine gây phản ứng hơn vaccine não chuột một ít nhưng an toàn. 
Hai liều của vaccine tái tổ hợp NYVAC-JE gần như gây miễn dịch bằng ba liều của 
vaccine não chuột bất hoạt, nhưng chỉ ở những người tình nguyện chưa bị đậu mùa. 
Mặc dù virus tái tổ hợp NYVAC-JE được chứng minh là an toàn và có hiệu lực với 
các đối tượng không miễn dịch đậu mùa, sự thất bại của bố mẹ để sao chép trong các 
đối tượng miễn dịch đậu mùa đã đặt ra vài giới hạn có lợi. 
II.2.2. Một số nghiên cứu phát triển vaccine JE cho động vât 
a. Phát triển triển giống nhược độc để làm vaccine virus JE sống cho heo. 
Phát triển triển giống nhược độc làm vaccine virus JE sống để ngăn ngừa heo 
chết khi sinh, một nổ lực để tạo ra virus nhược độc. Nuôi cấy tế bào thận bò sơ cấp 
để tiến hành cấy truyền giống ở 300C trong một thời gian dài. Trong quá trình cấy 
truyền tạo dòng này được lặp lại với đặc tính của khả năng tái sinh ở nhiệt độ đưa 
vào (rct) và kích thước vệt như là marker. Kết quả, giống S nhược độc được tạo 
thành công. Nó là rct/37 và rct/40 ( rct: ở nhiệt độ vẫn còn khả năng sinh sản) và 
hình thành các điểm nhỏ. Ở giống này sự làm yếu đánh dấu được thấy gây nhiễm ở 
ngoại vi chuột còn bú và gây nhiễm bên trong chuột trưởng thành. Khi được tiêm với 
giống này những con heo con mới sinh không biểu hiện dấu hiệu bệnh lý bất thường 
hoặc thay đổi bệnh lý của mô não. Một thời gian ngắn một số virus được tìm thấy ở 
19 
các nốt bạch huyết và máu. Một ít virus còn được phát hiện ở các cơ quan khác 
nhau. Không có virus huyết được phát hiện từ heo con hơn là heo một tháng tuổi 
được tiêm với virus được phục hồi. Không có sự nhiễm ở nhau hoặc bào thai được 
phát hiện ở heo nái mang thai được tiêm với virus hồi phục. Heo nái được tiêm sinh 
ra heo con bình thường. Từ những kết quả này, có thể nói rằng giống S có đủ an toàn 
để sử dụng như một virus vaccine sống cho heo. 
b. Ứng cử viên vaccine DNA JE biểu hiện gen vỏ và gen tiền màng tạo thành tế bào 
B nhớ chuyên biệt virus và tạo kháng thể bền vững ở heo. 
Heo là một bộ máy khuyếch đại của virus JE trong môi trường vật nuôi. Ở 
nghiên cứu này, hai ứng cử viên vaccine DNA được đánh giá gây miễn dịch cho heo. 
Cả hai plasmid vaccine mã hóa một ca xét gồm có tín hiệu của vùng mã hóa cho 
protein tiền màng prM và protein vỏ E của virus JE. Một plasmid được thiểt kế 
pcJEME dựa trên vector thương mại pcDNA3 và một plasmid khác được thiết kế 
pNJEME dựa trên vector pNBVL4a. Không có sự khác nhau được phát hiện trong 
việc gây miễn dịch của 2 plasmid này ở chuột và heo. Heo được miễn dịch với 
vaccine DNA với một liều 100-400 μg khoảng 3 tuần phát triển hiệu giá kháng thể 
trung hòa và hiệu giá kháng thể HAI (hemagglutination-inhibitory) của 1:40 và 1:160 
một tuần sau khi tiêm chủng lần hai. Tuy nhiên, heo được cấp hai liều vaccine JE 
thương mại ( chuẩn bị virus bị bất hoạt bằng formalin; JEVAX-A) tăng thấp 1:10 
hoặc đáp ứng kháng thể dưới khả năng có thể phát hiện sau tiêm nhắc lại chúng. Thú 
vị là hiệu giá kháng thể của huyết thanh gây ra nhờ vaccine DNA ở heo cao hơn 
được phát hiện ở chuột. Sau 8 ngày tiêm nhắc lại với kháng nguyên virus (JEVAX-
A) để phát hiện đáp ứng kí ức bệnh, heo được chủng ngừa hai lần với vaccine DNA 
biểu hiên tăng gấp >100 lần trong độ chuẩn HAI, chỉ ra khả năng nhớ mạnh mẻ của 
đáp ứng kháng thể. Heo duy trì mức có thể phát hiện của kháng thể HAI tối thiểu là 
245 ngày sau 2 lần chủng ngừa với vaccine DNA. Các kết quả này chỉ ra các vaccine 
DNA này có thể làm tăng tế bào B nhớ chuyên biệt cho virus và tạo kháng thể bền 
vững trong thời gian dài ở heo, mức độ bảo hộ cao hơn so với vaccine JE bất hoạt 
bằng formalin thương mại. 
20 
III. KẾT LUẬN 
Như vậy có thể nói dưới sự nổ lực không ngừng của các nhà khoa học thì bệnh 
viêm não Nhật Bản ở cả người và động vật đều đã được chủ động kiểm soát bằng 
vaccine. Hiện nay, trên thị trường cũng có nhiều loại vaccine chủng ngừa viêm não 
Nhật Bản để người và động vật được tiêm chủng có được hiệu quả bảo hộ cao nhất. 
Dưới sự phát triển không ngừng của khoa học kỹ thuật thì vaccine viêm não 
Nhật Bản cũng đang ngày càng được hoàn thiện hơn. Kết hợp với kỹ thuật di truyền, 
kỹ thuật sản xuất vaccine DNA, vaccine tái tổ hợp đang mở ra một hướng mới để 
sản xuất vaccine phòng bệnh viêm não Nhật Bản hiệu quả cao với chỉ một liều duy 
nhất. 
Tuy vậy, trong quá trình nghiên cứu và xây dựng các loại vaccine bằng công 
nghệ mới cũng mang đến một số rủi ro có thể làm thay đổi serotype của virus JE làm 
chúng trở nên nguy hiểm hơn. 
Bên cạnh đó, ở các nước đang phát triển ở Châu Á vẫn chưa chủ động sản xuất 
vaccine JE đủ đáp ứng cho nhu cầu trong nước mà còn phải nhập từ nước ngoài. Vì 
vậy giá thành cũng cao hơn gây ảnh hưởng lớn đến hiệu quả của ngành chăn nuôi 
cũng như sức khỏe con người. 
21 
 Tài liệu tham khảo. 
©The Medical Journal of Australia 2004 www.mja.com.au 
Journal of clinical microbiology, Jan. 1975, p. 96-101 
www.thelancet.com 
22 
MỤC LỤC 
I.  ĐẶT VẤN ĐỀ. ......................................................................................................................................2 
II.  TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................................................................3 
II.1. Bệnh viêm não Nhật Bản ( Japanese encephalitis: JE)...........................................................................3 
II.1.1. Lịch sử bệnh ........................................................................................................................................3 
II.1.2. Virus JE ...............................................................................................................................................4 
II.2. Vaccine phòng bệnh JE ..........................................................................................................................6 
II.2.1. Vaccine JE cho người..........................................................................................................................6 
II.2.1.1.Vaccine JE thu từ não chuột bị bất hoạt ............................................................................................7 
II.2.1.2. Vaccine JE từ tế bào thận chuột đồng sơ cấp bị bất hoạt. ................................................................9 
II.2.1.3. Vaccine viêm não Nhật Bản nhược độc, sống................................................................................10 
II.2.1.4. Một số vaccine cải tiến...................................................................................................................15 
II.2.2. Một số nghiên cứu phát triển vaccine JE cho động vât .....................................................................18 
III.  KẾT LUẬN......................................................................................................................................20