Bài giảng Kháng sinh aminosid

KHÁNG SINH AMINOSID 
(AMINOGLYCOSID)
 Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel 
1952) tìm ra .
 Neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin 
(1964).
 Tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp 
được tìm thấy trong những năm 70.
 Tổng cộng khoảng hơn 50 aminosid được tìm thấy, 
khoảng 10 - 12 chất được sử dụng trong điều trị.
ĐẠI CƯƠNG
CẤU TRÚC 
Genin: 
– Streptidin: streptomycin
– Streptamin: spectinomycin
– Desoxy–2 streptamin : các aminosid khác
– Fortamin : fortimicin
Các ose: 
D-glucosamin-2, 
D-glucosamin-3, 
Garosamin,
Purpurosamin, 
Sisosamin, 
Liên kết glycosidic
(genin: aminocyclitol + nhiều ose, ít nhất 1 ose amin)
Aminosid = heterosid thiên nhiên
• Aminosid thiên nhiên 
 Aminosid từ Streptomyces có tiếp vĩ ngữ MYCIN
 Aminosid từ Micromonospora có tiếp vĩ ngữ MICIN.
- Streptomycin từ Streptomyces griseus.
- Gentamicin từ Micromonospora purpurea.
• Aminosid bán tổng hợp
ĐIỀU CHẾ
(*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ.
PHÂN LOẠI 
AMINOSID
• Nhóm amin và guanidin  aminosid có tính base 
(pka  7,5-8), thường được sử dụng ở dạng muối.
• Dạng muối: thường là muối sulfat, háo ẩm, rất tan 
trong nước, không tan trong alcol và dm hữu cơ.
• Dung dịch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải 
chậm trong môi trường acid.
TÍNH CHẤT LÝ HÓA
Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH
2
Muốn cĩ tác dụng tồn thân 
phải sử dụng bằng đường tiêm
* Nhóm NH
2
và OH
KIỂM NGHIỆM
Định tính:
- Phản ứng với ninhydrin 
- Phản ứng với 2,7-dihydroxy-naphtalen/H
2
SO
4
đđ
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng với acid picric
- Phản ứng của ion sulfat
- Phỏ UV ?
Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH
2
2’,2-dihydroxyindan-1,3-dion
IDENTIFICATION
First identification C, D.
Second identification A, B, D.
A. Dissolve about 10 mg in 1 ml of water R and add 5 ml of a 400 g/l 
solution of sulphuric acid R. Heat on a water-bath for 100 min, cool and 
dilute to 25 ml with water R. Examined between 240 nm and 330 nm 
(2.2.25), the solution shows no absorption maximum.
B. Thin-layer chromatography (2.2.27).
..
DetectionıSpray with ninhydrin solution R1 and heat at 110 °C for 5 min.
C. Examine the chromatograms obtained in the test for composition.
ResultsıThe chromatogram obtained with the test solution shows 5 
principal peaks having the same retention times as the 5 principal peaks 
in the chromatogram obtained with reference solution (a).
D. It gives reaction (a) of sulphates (2.3.1).
Gentamicin Sulphate
KIỂM NGHIỆM
Định tính:
- Phản ứng với ninhydrin 
- Phản ứng với dihydroxy-2,7-naphtalen/H
2
SO
4
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng với acid picric
- Phản ứng của ion sulfat
- Phổ UV ?
- Phổ IR
Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH
2
(amikacin, spectinomycin)
Amikacin
OO
O
HO
NH CH3
H
H
OH
H3C NH
H
CH3
OH
O
-
-
KIỂM NGHIỆM
Định tính:
- Phản ứng với ninhydrin 
- Phản ứng với dihydroxy-2,7-naphtalen/H
2
SO
4
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng với acid picric
- Phản ứng của ion sulfat
- Phổ UV ?
- Phổ IR (amikacin, spectinomycin)
- Phổ 1H-NMR
Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH
2
(tobramycin)
KTK:
- Kiểm độc tính bất thường (thử trên chuột)
- pH
- năng suất quay cực 
- Tạp chất liên quan (Td: kiểm TK streptomycin B 
trong chuyên luận streptomycin sulfat)
Định lượng:
Phương pháp sinh học, HPLC
Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH
2
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG 
Tác động trên 30S
Gắn trên phần 30S của ribosom (gây lỗi 
trong phiên dịch).
Diệt khuẩn
LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG
LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG
LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG
kanamycin A (6’-
amino, 2’-hydroxyl)
kanamycin B (6’-
amino, 2-amino) 
kanamycin C(6’-
hydroxyl, 2’-amino). > >
LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG
Gentamicin
Sisomicin
Netilmicin
LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG
Nhĩm NH2 ở vị trí 3 rất quan 
trọng, hoạt tính sẽ bị mất đi nếu 
cĩ nhĩm thế trên nhĩm amin 
này.
Netilmicin
 Phổ kháng khuẩn: rộng, chủ yếu là gram âm, ái khí 
(Enterobacterie) và trực khuẩn gram dương 
 Tác động tốt trên Staphylococcus aureus kể cả chủng 
tiết penicillinase, trên Neisseria miningitidis và 
Gonorrhoea. 
 Streptomycin đặc biệt hoạt tính trên Mycobacterie. 
Kanamycin và amikacin có tác động nầy nhưng kém.
 Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa.
 Có sự đồng vận với các kháng sinh khác (-lactam, 
polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin).
PHỔ KHÁNG KHUẨN
(Phổ lâm sàng tương tự quinolon)
Gentamicin C-2a + N
ROCHN
O CO2H
betalactam (active)
NH2
O
sugar
Osugar
HO
HN
O
NH
CO2H
ROCHN
(active)
(inactive)
• Đột biến trên ribosome
– Sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc
• Giảm tính thấm KS qua màng vi khuẩn 
– Thuốc không vào được bên trong, không thể tương tác với 
ribosome
• Enzymes thoái hóa aminoglycosides
– Aminoglycosides có thể bị bất hoạt bỡi phosphorylation, 
acetylation, or adenylation
Bắt nguồn từ 1 trong 3 cơ chế sau:
1- Drugs. 2001. 61(6): 713-721
2- Current Drug Targets – Infectious Disorders. 2002, 2: 143-1604
Kanamycin A, R=OH
Kanamycin B, R=NH
2
Sự đề kháng
- AAC: aminoglycoside acetylase
- APH: aminoglycoside phosphorylase
- ANT: aminoglycoside nucleotide transferase
O
NH2
O
HO
X
Y
O
O
H2N
HO
HO
H
H2N
HO NHR
OH
Ac
Ad Ac
Ac
Phos
Ad
Ac
Tobramycin (X=H, Y=NH2, R=H)
Kanamycin A (X=OH, Y=OH, R=H)
Amikacin (X=Y=OH, R=COCHOHCH2CH2NH2)
(Ad: adenylation; Ac: acetylation;
Phos: phosphorylation)
Giải quyết vấn 
đề đề kháng? 
• Độc tính tai: 
Aminosids tác động trên cặp thứ 8 của thần kinh sọ 
– tiền đình: streptomycin
– ốc tai: amikacin
– cả hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin; 
– Netilmicin tương đối ít độc với tai.
• Độc tính thận: 
Các aminosid có thể gây hoại tử ống uốn gần và làm 
giảm sự lọc ở tiểu cầu thận. 
ĐỘC TÍNH 
CHỈ ĐỊNH
Chỉ định Kháng sinh Sử dụng
Toàn thân, 
cục bộ
Gentamicin, Tobramycin, 
Sisomicin, Dibekacin. 
Netilmicin, Amikacin,
tiêm bắp
“
Nhiễm trùng 
tiêu hóa, 
dùng tại chỗ
Neomycin, Framycetin
Paramomycin, 
Dihydrostreptomycin
uống, dùng 
ngoài
uống
Lao, d. hạch Streptomycin tiêm bắp
Lậu cầu Spectinomycin tiêm bắp
Aminosids: KS phụ thuộc nồng độ và có tác dụng hậu kháng sinh
Đồng vận với beta-lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin.
AMINOSID CÓ GENIN STREPTIDIN
Streptomycin 
Ad.; Phos.
• Phản ứng do nhóm streptidin:
- phản ứng Sakaguchi (phát hiện guanidin)
Dạng muối bền /dd nước ở pH= 3-7
C. Dissolve 0.1 g in 2 ml of water R , add 1 ml of α-naphthol 
solution R and 2 ml of a mixture of equal volumes of strong 
sodium hypochlorite solution R and water R. A red colour develops
BP 2007
Streptomycin
• Phản ứng do nhóm streptoza:
– Phản ứng với kiềm, streptoza chuyển thành maltol, 
chất nầy tạo phức màu tím bền với Fe
3+.
Dạng muối bền /dd nước ở pH= 3-7
Streptomycin
Định lượng: đo quang, pp vi sinh vật
O
R1O
H
OR2
H
OH
CHO
CH3
H
OH
O OH
O
R1O
H OR2
H
CH3
H
O OH
R1O
H OR2
H
H3C OH
- R2OH
O OH
R1O
H
O
R1O
H
H3C OH
H
H3C OH
O
H
H
- R1OH O O
H3C OH
O O
H3C O
Fe
3
• Chức hydroxy-aldehyd:
DD streptomycin sulphat tiệt trùng bằng ultrafiltration. 
N
H
HN
NH2
Cl
9-hydrazinoacridin HCl
R
CHO
+ H+
- H2O N
H
HN
N
CH
R
hydrazon phat quang
Định lượng bằng phép đo hùynh quang 
streptomycin sulphat trong nước tiểu và 
trong dịch sinh học khác.
 Proteus, Shigella
 Trị lao, kháng sinh nầy mằm trong danh mục 
thuốc thiết yếu của WHO và là kháng sinh 
chọn lựa chống lại bệnh dịch hạch.
 Sử dụng trong dược thực vật học và trong thú 
y để chống lại các bệnh nhiễm trùng.
 Độc tính trên thận yếu nhưng phải chú ý đến 
độc tính tai.
Phổ kháng khuẩn
Dihydrostreptomycin Streptomycin
Streptomycin B=
Mannosido 
streptomycin
AMINOSID CÓ GENIN 2-DESOXY-STREPTAMIN
Kanamycin (kanamycin A)
Ly trích từ môi trường nuôi Streptomyces kanamyceticus
Kanamycin, gentamicin, 
neomycin, paramomycin
Bền về mặt hóa học. Có thể đun 
trong dd acid hoặc kiềm mà 
không mất hoạt tính. Chịu đựng 
nhiệt trong autoclavve.
O-phosphoryl hóa
N-acetyl hóa
Kanamycin A 
Kanamycin B
** Kiểm TK tạp kanamycin B 
AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN
Kanamycin 
• Yếu hơn gentamicin và tobramycin, 
• Không tác động Pseudomonas (gây nhiễm trùng 
cơ hội trong bỏng, phổi, đường tiểu)
• Nhiều mầm gram âm và trực khuẩn Koch đề kháng 
• Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khác.
• Thay bằng amikacin (BTH, ít bị đề kháng hơn).
( Tiêm rất đau)
AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN
Gentamicin 
Mixture of the sulphates of antimicrobial substances produced by 
Micromonospora purpurea, the main components being gentamicins 
C1, C1a, C2, C2a and C2b.
Hàm lượng của mỗi thành phần 
được xác định bằng HPLC.
AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN
Gentamicin 
O
O
O
O CH3HO
NH2HO
H3C
NH2
H2N H2N
H3CHN OH
Ac
Ac Ac
Ad
Gentamicin C-2
Mixture of the sulphates of antimicrobial substances produced by 
Micromonospora purpurea, the main components being gentamicins 
C1, C1a, C2, C2a and C2b.
AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN
Gentamicin 
• Sử dụng trong điều trị là gentamicin C, dạng sulfat
• Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với 
gentamicin.
• Theo dõi hàm lương trong huyết tương để giảm 
nguy cơ độc tính. Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương phải 
dưới 10 g/ml.
Tobramycin ly trích từ Streptomyces tenebrarius, hoặc bán tổng hợp từ 
kanamycin B (dseoxy 3’ kanamycin B).
Ít độc tính hơn Gentamicin. Trị Pseudomonas đề kháng gentamicin.
AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN
Tobramycin
Kanamycin B
AMINOSID BÁN TỔNG HỢP
• Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm:
– giảm độc tính của aminosid thiên nhiên (chưa thực 
hiện được) 
– tìm những aminosid kháng lại với các enzym vô 
hoạt. 
• Một số dẫn chất bán tổng hợp đã được đưa vào sử 
dụng với lợi điểm làm giảm sự đề kháng của vi khuẩn.
Amikacin, Netilmicin, Dibekacin, Arbekacin
AMIKACIN
- Sự acyl hóa gây cản trở về mặt không gian
- Làm tăng tính ưa lipid của phân tử
AMINOSID BÁN TỔNG HỢP
Một số VK đề kháng do tiết enzym tác động lên 4’ và 6’của các phân tử đừơng
Acyl hĩa kanamycin A
AMIKACIN
Điều trị :
Mycobacterium tuberculosis
Yersinia tularensis (viêm dạ dày-ruột cấp..)
Pseudomonas aeruginosae (đề kháng với những tác nhân 
khác) 
DIBEKACIN
Dibekacin, bán tổng hợp từ Kanamycin B (không còn 2 nhóm 3’ and 
4’ hydroxy). 
tránh khỏi sự nhận diện của enzyme, do vậy kháng sinh có thể 
dễ dàng tác dụng ribosome.
AMINOSID BÁN TỔNG HỢP
Kanamycin B
Acyl hóa dibekacin
bằng acid hydroxy
amino butyric ở vị trí 1
Arbekacin
arbekacin = habekacin = 1-N-((S)-4-
amino-2-hydroxybutyryl)dibekacin; 4-
amino-2-hydroxybutylyldibekacin
AMINOSID BÁN TỔNG HỢP
Dibekacin
Netilmicin
• Netilmicin = ethyl-sisomicin, 
• Nhóm ethyl ở vị trí 1 # với aminohydroxybutyric ở amikacin. 
• Phổ kháng khuẩn tương đồng với phổ của amikacin 
• Độc tính yếu hơn amikacin nhất là độc tính tai.
AMINOSID BÁN TỔNG HỢP
Genin 1,3-Diamino cyclitol 1,4-
Diamino 
cyclitol
Streptamin Streptidin Desoxy 2-streptamin Fortamin
Thiên 
nhiên
Spectinomycin Streptomycin (thế ở 4, 5)
Neomycin
Paramomycin
Lividomycin
Ribostamycin 
(*)
(thế ở 4,6)
Kanamycin
Gentamicin
Tobramycin
Sisomicin
Fortamicin
Bán 
tổng 
hợp
Dihydro 
streptomycin 
(*)
Amikacin
Dibekacin
Netilmicin
(*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ.
PHÂN LOẠI AMINOSID
Neomycin
• Neomycin trích từ Streptomyces fradiae. 
• Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin 
nhưng nhạy cảm hơn với salmonella.
• Chất nầy rất độc đối với thận, chỉ dùng ngoài
Dexamethasone and Neomycin Ear Spray 
Hydrocortisone and Neomycin Cream 
Hydrocortisone Acetate and Neomycin Ear Drops 
Hydrocortisone Acetate and Neomycin Eye Drops 
Neomycin Eye Drops 
Hydrocortisone Acetate and Neomycin Eye Ointment 
Neomycin Eye Ointment 
Neomycin Oral Solution 
Neomycin Tablets 
Spectinomycin
• Spectinomycin ly trích từ Streptonyces spectabilis
• Cấu trúc đơn giản (N,N-dimethyl streptamin kết hợp với 
một dẫn chất của ose khác bởi một liên kết hemicetal và 
một cầu ether).
• Dùng trị lậu cầu (đề kháng penicillin)
Content:
— (4R)-dihydrospectinomycin 
dihydrochloride: maximum 9.0 
per cent (anhydrous substance), 
—sum of spectinomycin 
dihydrochloride and (4R)-
dihydrospectinomycin 
dihydrochloride: 93.0 per cent 
to 102.0 per cent (anhydrous 
substance). (BP 2007)
Kiểm nghiệm ?
Fortimicin A
 Diamino-1,4 cyclitol, có được từ M. 
olivoasterospora. 
 Đường diamino không chứa nhóm 
OH.
 Fortimicin A (Astromicin), có phổ 
tương đồng với amikacin 
 Nhiều dẫn chất còn đang nghiên 
cứu.
Astromicin
HO NH2
O
OHN
O
H3C
O NH CH NH
H3C
O
NH2
CH3H3C
Dactimicin
Astromicin
The in vitro activity of the new aminoglycoside dactimicin in 
comparison to amikacin was tested alone and in combination with 
piperacillin, mezlocillin and ceftazidime against freshly isolated clinical 
pathogens. Dactimicin was more active than amikacin against 
Enterobacter cloacae, Providencia rettgeri and Salmonella spp.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1989 Jul;8(7):639-43.
dactimicin: ít độc và hiệu quả trên mầm đề kháng các aminosid khác.
• Aminosid là những kháng sinh quí: hoạt tính mạnh, 
phổ rộng nhất là đối với vi khuẩn gram âm, 
• Tuy vậy, còn nhiều độc tính và dễ bị đề kháng. 
• Sự xuất hiện của cephalosporin III, monobactam, 
quinolon dễ sử dụng và có hoạt tính trên 
Pseudomonas đã hạn chế sự phát triển của 
aminosid. 
• Ngược lại, sự kết hợp với các chất ức chế enzym 
transferase có thể là một hướng mới của nhóm nầy.
KẾT LUẬN