Bài giảng Hóa dược - Chương 6: Thuốc giảm đau

Chương 6THUỐC GIẢM ĐAU1THUỐC GIẢM ĐAUĐại cương về thuốc giảm đauHai loại thuốc giảm đau:Thuốc giảm đau gây nghiệnThuốc giảm đau hạ sốt chống viêm (phi Steroid)21. THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆNMôc tiªu:-Tr×nh bµy ®­îc ph©n lo¹i, t¸c dông, c«ng dông chung cña c¸c thuèc gi¶m ®au g©y nghiÖn.-CTCT, tªn KH, nguån gèc, tÝnh chÊt lý hãa, chØ ®Þnh, b¶o qu¶n cña morphin, codein, pethidin, nalorphin, naloxon.31.1. Kh¸i niÖm vÒ thuèc gi¶m ®au g©y nghiÖnLµ thuèc t¸c dông lªn TKTW.Lµm mÊt c¶m gi¸c ®au mét c¸ch ®Æc biÖt.G©y c¶m gi¸c dÔ chÞu, s¶ng kho¸i.DÔ g©y nghiÖn.ChÊt ®iÓn h×nh: Morphin lÊy tõ thuèc phiÖn (nhãm thuèc cßn gäi opiat hay opioid).41.2.1. Morphin và dẫn chấtMorphinKhung MorphianTổnghợp, Bán Tổng hợpCodein (methyl morphin)Nalorphin (N-allylnormorphin)Heroin (diacethylmorphin)Các chất khác (xem b¶ng sau)5Morphin và dẫn chấtTên ThuốcGốc hoá học ở vị tríNh thay đổi khác3617Morphin-OH-OH- CH3Heroin-OCOCH3OCOCH3- CH3Levorphanol- OH- H- CH3(1)(3)Dextrometho-phan- OCH3- H- CH3(1)(3)Codein- OCH3- OH- CH3Nalorphine- OH- OHCH2CH=CH2Naloxone- OH= OCH2CH=CH2(1)(2)Naltrexone- OH= O-CH2 -(1)(2)(1): Không có nối đôi C7-C8(2): OH thêm vào C14(3): không có O giữa C4-C561.2.2 DÉn chÊt benzomorphanBenzomor phanPentazocin 71.2.3. Dẫn chất của PiperidinPethidin (meperidin)1-methyl-4-phenyl-- 4-carbethoxy piperidinFentanylN(1-phenethyl-4-piperidil)-- propionanilid8 1.2.4. Methadon và các chất liên quanMethadon (Dolophin,Amidon, Phenadon)6-dimethylamino-4, 4--diphenylheptanon3Propoxyphen1-benzyl-1-phenyl-2-methyl-3--dimethylamino propanol propionat91.3.1. Receptor của MorphinMorphin gây được tác dụng là nhờ hệ thống Receptor của nó.Receptor của Opiat có nhiều loại: (), (), (), (), trong đó () quyết định tác dụng trung ương, () quyết định tác dụng ngoại biên. 10T­¬ng t¸c cña opiat, chÊt ®èi kh¸ng vµ adenylcyclase 111.3.2. Morphin nội sinh  (các Endorphin)Người ta thấy rằng, có những loại peptid cũng có khả năng liên kết vào đó để tạo được một tác dụng dược lý như Morphin gọi là các endorphin.121.3.3. T¸c dông, c«ng dông cña OpiatMorphin và các opiat có tác dụng làm giảm đau m¹nh, có tính chọn lọc đặc biệt vì khi dùng Morphin, những trung tâm khác của vỏ não vẫn hoạt động bình thường, chỉ mất cảm giác đau§ược sử dụng trong điều trị làm thuốc giảm đau. Nó cũng tạo ra cảm giác sảng khoái và gây nghiện. Đặc biệt là heroin là chất gây nghiện rất mạnh và khó cai131.3.4. Cơ chế gây nghiệnMorphin và Endorphin có tác dụng giảm đau, chủ yếu là ức chế enzym Adenylcyclase làm giảm sản xuất AMP vòngNếu dùng opiat nhiều, Adenylcyclase sẽ bị giảm, cơ thể phải tăng tổng hợp ra nó. Khi ngừng thuốc, cơ thể vẫn quen sản xuất một lượng lớn enzym này. Nếu không cung cấp kịp thời Morphin  các rối loạn cơ thể, xuất hiện trạng thái bệnh lý đặc biệt gọi là “hội chứng cai”.141.3.5. Chất đối kháng với opiatCác chất đối kháng opiat nh­ nalorphin, naloxon, nalthrexon có sự tranh chấp ở receptor morphinic.Những thuốc này có ái lực mạnh với thụ thể của Morphin nhưng lại có hiệu lực rất yếu.151.4. Các thuốc cụ thể1.4.1. Đặc điểm của các chất Alkaloid1.4.2. Morphin1.4.3. Pethidin hydroclorid1.4.3. Các chất đối kháng opiat16 1.4.1. Đặc điểm của các chất AlkaloidNguồn gốc: Thực vậtTính chất vật lý: - Thường có dạng rắn (bột), có vị đắng - Khó tan trong nước, tan trong DMHC, nhưng các muối của chúng thì ngược lạiTính chất hoá học: - Có N trong phân tử  có tính kiềm - Cho phản ứng kết tủa với các thuốc thử chung của Alkaloid như: Mayer, Dragendoff, Bouchardat - Một số chất cho phản ứng màu với một số thuốc thử Ermann, Frot, Maki Thường có hoạt tính sinh học171.4.2.Morphin hydrocloridC«ng thøc, tªn KH (xem phÇn chung)Nguån gèc: ®iÒu chÕ tõ thuèc phiÖn TÝnh chÊt: Lý tÝnh. Hãa tÝnh (nhãm OH phenol, tÝnh kiÒm do nit¬, HCl vµ cña c¶ ph©n tö)T¸c dông, c«ng dông: (phÇn chung)B¶o qu¶n: thuèc g©y nghiÖn, kÝn, tr¸nh as181.4.2.Morphin hydroclorid: Định tính-Víi FeCl3 cho mµu tÝm-Víi muèi diazoni:Tính chất của nhóm OH191.4.2.1. Định tínhMorphin dễ dàng bị oxy hoá20 1.4.2.1. Định tínhMorphin có thể giải phóng Iod từ Kali iodadPhản ứng c¶ ph©n tö: tạo Apomorphin cho mµu ®á víi HNO3.211.4.2.1. Định tínhNgoµi c¸c ph¶n øng trªn.Phổ tử ngoại (do nh©n th¬m): cực đại hấp thụ ở bước sóng 285nm và A (1%, 1cm) vào khoảng 41.Phản ứng của ion clorid (Morphin cã tÝnh kiÒm t¹o muèi víi HCl)221.4.2.2. Định lượngBằng phương pháp môi trường khanPhương pháp đo bạcPhương pháp khác* Công dụng, liều dùng, chỉ định: SV tự đọc vµ xem phÇn chung.23codeinSV tù häc vµ so s¸nh víi morphin vÒ:-C«ng thøc cÊu t¹o-TÝnh chÊt lý hãa-T¸c dông vµ c«ng dông-ChÕ ®é b¶o qu¶n241.4.3. Pethidin hydroclorid Tªn kh¸c: MeperidinBD: Dolatin, Lydol, Dolargan, Dolcontrol, Dolosal. -C«ng thøc cÊu t¹o, tªn khoa häc -TÝnh chÊt. - §Þnh tÝnh, ®Þnh l­îng - C«ng dông, b¶o qu¶n251.4.3.2. Pethidin: CTCT, tên khoa học, tính chấtBột kết tinh trắng, không mùi, dễ tan trong nước, cồn, ít tan trong ether và benzen, vững bền trong không khí.Hoá tính của Pethidin hydroclorid là do nhân piperidin, gốc phenyl, nhóm chức ester và phân tử HClN-methyl-4-phenyl-4- -carbethoxypiperidin hydroclorid261.4.3.3. Pethidin: Định tínhPhổ hấp thụ tử ngoạiĐun với acid acetic và acid sulfuric có mùi thơm của ethyl acetat.Tạo tủa với acid picric. Tủa này có nhiệt độ nóng chảy ở 187-189o CChế phẩm cho phản ứng của ion clorid. 271.4.3.4.Pethidin: Định lượngPhương pháp môi trường khan: B»ng a. perchloric, MT a.acetic khanPhương pháp trung hoà: Kiềm hoá và chiết Pethidin base bằng DMHC, bốc hơi dung môi, hoà cắn vào dung dịch HCl 0,1N và định lượng acid HCl d­ bằng NaOH 0,1N với chỉ thị phenolphtalein281.4.3.5.Pethidin: Công dụngCông dụng, liều dùng, chỉ định: SV tự đọc.(T¸c dông gièng morphin nh­ng kh«ng g©y ngñ, yÕu h¬n nh­ng Ýt ®éc h¬n nªn dïng liÒu cao h¬n. Còng g©y nghiÖn)291.4.4. Các chất đối kháng opiatĐa số các chất này có cấu trúc giống Morphin. Do đó chóng có thể tranh chấp với Morphin và các opiat khác ở receptor morphinic.Mét sè chất đối kháng:	-Nalorphin 	-Naloxon 	-Naltrexon301.4.4.1. Nalorphin hydrocloridC«ng thøc, tªn KH (xem phÇn chung)Tên khác: Lethidrone, Norphin, N-allylnormorphinTính chất: (gièng morphin.HCl) T¸c dông ®èi kh¸ng:-Chữa ngộ độc: Người lớn tiªm TM 5-10mg-Cấp cứu trẻ sơ sinh suy h« hÊp: Tiêm TM rốn 0.5ml dung dịch 0.5%311.4.4.2. Naloxon hydrocloridTên gọi khác: Nalonee, NarcantiĐối kháng thực sự của opiat: giải độc MorphinChỉ định: Suy hô hấp do Morphin và các thuốc giảm đau tổng hợpLiều dùng: - Người lớn: 0,4 – 2mg/ngày. IV, IM, tiêm dưới da. - Trẻ em: 0,01mg/kg/24hChống chỉ định: mẫn cảm với thuốc321.4.4.3. NaltrexonTên gọi khác: Antaxon, Celupan, NalorexLà thuốc đối kháng opiat mạnh hơn NalorxonChỉ định: cai nghiện opiatLiều dùng: sau khi cai nghiện 7-10ngày, ngày đầu dùng 0,5v (viên nén 50mg), những ngày sau 1v / ngày.Chống chỉ định: PN có thai, người già, suy gan nặng, mẫn cảm với thành phần của thuốc332.THUỐC GIẢM ĐAU HẠ SỐT CHỐNG VIÊMMôc tiªu:-Tr×nh bµy ®­îc ph©n lo¹i, c¬ chÕ t¸c dông, t¸c dông KMM, chØ ®Þnh chung cña NSAIDs-CTCT, tªn KH, §C, TÝnh chÊt (hoÆc KN), c«ng dông, CC§ 1 sè thuèc trong nhãm 34 2.1.1. Đặc điểm các thuốc thuộc nhóm NSAIDsKhông thuộc nhóm opiatKhông có cấu trúc Steroid Thuốc chống viêm phi Steroid NSAIDs (non-steriodal anti-inflammatory Drugs)Thuốc giảm đau ngoại vi352.1.2. Cơ chế tác dụngỨc chế enzym cyclooxynagenase (COX) là enzym xúc tác ra các chất PG là những chất gây ra phản ứng đau, sốt, viêm.COX 1: Có ở thành dạ dày, thành mạch, thận.COX 2: Có ở tổ chức mô viêm hay tổn thương.Ức chế COX 2: có tác dụng điều trị. Ức chế COX1: tác dụng phụ.NSAIDS thông thường có tác dụng lên cả 2 loại, một số ưu tiên trên COX 2 ít TDP.Thuốc chỉ có tác dụng chữa triệu chứng.362.1.3. Chỉ định CC§ chungĐau đầu, đau răng, đau dây thần kinh, đau khớp, đau cơ.Không có tác dụng giảm đau nội tạng, không kích thích, không gây nghiệnCó thể phối hợp mét sè thuốc với nhau để tăng cường tác dụng (vd para +ibu)CC§: Viªm loÐt dd, bÖnh gan, thËn372.2. Phân loại NSAIDS2.1.2.1. Dẫn chất của acid salicylic: Natri salicylat, salicylamid, methyl salicylat, acid acetylsalicylic, salsalat2.1.2.2. Dẫn chất của anilin: acetanilid, phenacetin, paracetamol, nimesulid2.1.2.3. Dẫn chất của pyrazolon: antipyrin, pyramidon, analgin, phenylbutazon2.1.2.4. Dẫn chất của acid indol và inden acetic: indomethacin, sunlidac, 382.2. Phân loại NSAIDS2.1.2.5. Dẫn chất của acid aryl propionic: ibuprofen, naproxen, phenoprofen, ketoprofen2.1.2.6. Dẫn chất của acid anthranilic: acid mephenamic, acid meclofenamic2.1.2.7. Các oxycam: piroxicam, tenoxicam, meloxicam2.1.2.8. Dẫn chất của acid aryl acetic: diclofenac, bromfenac natri2.1.2.9. Các chất khác: nabumeton, celebrex, nimesulid.392.3. Một số thuốc cụ thể2.3.1. Acid acetylsalicylicĐộ tinh khiết:Chế phẩm không được có mùi giấmPhải thử giới hạn acid salicylic tự doAspirinAcid –2- acethoxy benzoic Tự đọc: PP điều chế Tính chất VL, HH Công dụng, CĐ, CCĐ, liều dùng40Acid acetylsalicylic: Định tÝnhThuû ph©n víi dung dÞch NaOH, acid sÏ cã tña acid salicylic.PhÇn tña thªm dung dÞch s¾t III clorid sÏ cã mµu tÝm.DÞch läc trung tÝnh ho¸ b»ng CaCO3 (läc nÕu cÇn) sau ®ã thªm thuèc thø s¾t III clorid th× sÏ cã mµu hång cña Fe(CH3COO)3.41Acid acetylsalicylic: Định lượng B»ng NaOH theo 2 c¸ch:-Trung hoà nhóm chức acid bằng dung dịch NaOH 0,1N với chỉ thị phenolphthalein, trong môi trường ethanol. Chú ý: ở nhiệt độ thấp và không thao tác quá chậm.-Tác dụng với một lượng kiềm d­ để thuỷ phân chức ester sau đó định lượng kiềm dư bằng acid chuẩn422.3.2. ParacetamolTính chất vật lýBột kết tinh trắng, không mùi, vị đắng nhẹ, nóng chảy ở khoảng 170C.Hơi tan trong nước, tan nhiều hơn trong nước sôi, rất khó tan trong Cloroform, ether, ethalnol và các dung dịch kiềm.Dung dịch bão hoà trong nước có pH 5,3-5,6, pKa = 9,51Tên khác: AcetaminophenBD :Panadol, Pradon, Eferangan, Pandol Tên KH:P-AcetamidophenolHay 4-hydroxyacetanilid43Pracetamol: Định tínhTính acid+ muối Fe IIIMàu tím(1)H2SO4,toCH3COOHMùi giấm(2)Hấp thụUV (3)(4)44Paracetamol: Định lượngPhương pháp đo Nitơ: Vô cơ hoá  giải phóng NH3 , chất này tác dụng với H2SO4 0,1N và định lượng acid dư bằng NaOH 0,1N.Thuỷ phân bằng acid rồi định lượng p.aminophenol bằng phép đo nitrit hoặc định lượng bằng Ceri IV.Bằng đo phổ tử ngoại trong môi trường MeOH hoặc môi trường kiềm.452.3.4. IbuprofenĐịnh tính: Đo độ chảy, đo phổ tử ngoại, đo phổ hồng ngoại và SKLMĐịnh lượng: Bằng dd NaOH, CT phenolphtalein (trong MeOH)Acid-2-(4-isobutylphenyl) propionic- Bột kết tinh trắng.- Không tan / nước,dễ tan/aceton, ether, MeOH, methylclorid.- Tan trong các dung dịch hydroxyd và carbonat kiềm462.3.5. Acid mefenamicĐiều chế: Tổng hợp hoá học Ngưng tụ o-clorbenzoic và 2,3 dimethylanilin, xúc tác Cu.Acid N(2,3-xylyl) anthranilicAcid 2-(2,3-dimethylanilino)benzoicTính chất vật lýBột kết tinh trắngKhông tan/nước, tan/DMHCTan/ các dung dịch kiềm47Acid mefenamic: Định tính, định lượngĐịnh tính - CP/acid sulfuric đ  huỳnh quang xanh/as trắng, xanh da trời/ as UV. - Đo phổ UV: CP/MeOH, có HCl, đạt hai cực đại hấp thụ tại 279nm và 350nm. Tỷ lệ độ hấp thụ ở 2 cực đại là 1,1-1,3. - Đo phổ IR: so với chất chuẩnĐịnh lượng: - CP/ MeOH (trung tính). - CT: phenol đỏ - Chuẩn độ bằng NaOH 0,1N.482.3.6. Diclofenac natriTính chất vật lý:Bột kết tinh trắng hay vàng nhạt, hơi hút ẩm, tan/nước, MeOH, EtOH; ít tan/aceton; thực tế không tan/ether.Tính chất hoá học:Tính dễ bị oxy hoá do là dẫn chất của anilin (tÝnh khö)Cho phản ứng của ion natriVoltaren, Difenac, Fenac, Voldal, Volfenac* Muối natri của acid 2[(2,6-diclorophenyl) amino]benzenacetic* Hoặc 2-(2,6-dicloroanilino)phenylacetat natri.49Diclofenac: Định tính và định lượngĐịnh tính:DD CP/MeOH + acid nitric đặc  màu đỏ nâuDD CP/EtOH + dd kalifericyanid + dd FeCl3 + dd HCl  màu xanh và có tủa.Phản ứng của ion NatriĐo phổ UVSKLMĐịnh lượngPP MT khan (d¹ng muèi Na): b»ng dd HClO4 trong a.acetic khan. Xác định điểm kết thúc bằng đo thếDạng acid: ĐL bằng dd KOH/MeOH trong môi trường cloroform.502.3.7. Nhóm oxicam2.3.7.1. PiroxicamTính chất vật lý, hóa học:Bột kết tinh trắng hay vàng nhạt, không tan/nước, tan/MeOH, hơi tan/EtOH. Nhân pyridin: tính kiềm  có thể ĐL bằng HClO4 trong MT khan.Có nhân thơm: khả năng hấp thụ UV.Felden, JenoxicamPirocam, Roxiden4-hydroxy-2-methyl-N-pyrid 2yl-2H--1,2-benzothiazin-3-carboxamid--1,1-dioxyd51Piroxicam: Định tính, định lượngĐịnh tính:Đo phổ UVĐo phổ IRSKLMĐịnh lượng:PP môi trường khan: HClO4 trong acid acetic khan. Xác định điểm kết thúc bằng đo thế.522.3.7.2. Meloxicam TKH: 4-hydroxy-2-methyl-N(5-methyl 1,3-thiazol-2yl) 2H-benzo-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.Thuốc TD chọn lọc lên COX 2  ít TDP lên dạ dày, ruột. Dùng điều trị viêm khớp dạng thấp, thoái hoá khớp với liều 7,5-15mg/ngày532.3.8. NimesulidTính chất:Bột kết tinh hơi vàng, tan trong cloroform, NaOH 0,1N và MeOH.Hoá tính của NO2 thơm, hoá tính của nhân thơm, hoá tính của sulfonamid.Tính acid yếuHấp thụ UV.Novolid, Mesulid, Aulin2-phenoxy-4-nitro--methanesulfonanilid542.3.8. NimesulidCông dụngCó tác dụng chọn lọc trên COX 2  tác dụng hạ sốt, giảm đau chống viêm tốt. Ít tác dụng phụ lên dạ dày ruột, thận.Ức chế giải phóng Histamin  kháng histamin  chống dị ứngĐịnh lượng: Bằng NaOH trong DM là hỗn hợp aceton và nước. Xác định điểm kết thúc bằng đo thế.55