Bài giảng Hóa dược - Thuốc chống virus

 THUỐC CHỐNG VIRUSNỘI DUNG NGHIÊN CỨUĐại cương về VirusCác thuốc chống virusĐẠI CƯƠNG Virus là những sinh vật rất nhỏ béVirus gây ra nhiều loại bệnh nguy hiểm như dịch cúm, bệnh viêm đường hô hấp cấp, đậu mùa, thuỷ đậu, zona, bệnh AIDS, và có thể gây ung thưVirus như một loại ký sinh TB, chúng phụ thuộc TB chủ (như TB người và súc vật) cả về năng lượng hoạt động và các chất sinh học để đảm bảo cho chúng phát triển và đó là nguyên nhân gây bệnh.ĐẠI CƯƠNGTrong nhân mỗi loại virus chỉ có một loại acid nucleic hoặc là acid ribonucleic (ARN), hoặc là acid deoxyribonucleic (AND)  Y học phân ra 2 nhóm virus dựa vào đặc điểm acid nucleic của chúng là DNA virus và ARN virus.Ngoài ra, người ta có thể phân loại virus theo hình dáng, theo các lớp bọc siêu vi khuẩn hoặc theo bệnh mà chúng gây raCHU TRÌNH PHÁT TRIỂN CỦA VIRUSSự nhân lên của virus gồm 5 giai đoạn:Xâm nhậpPhá huỷMàng capsidTạo thànhvirusLắp rápVirus mớiGiải phóngVirus mớiVirus gắn vào màng TBVirus xâm nhập vào bào tươngSử dụng men TB, hoặc men có trong virusPhá vỡ màng gf genomVirus vào TB chủTkỳ đầu: acid nucleic của virusphân tán + kết hợp acid nucleic TBTkỳ tích hợpAcid nucleic + protein cấu trúcVirion (tạo capsid)Có loại + màng TB chủ  Virus hoàn chỉnhVirus xuyên màngTB chủ  ra ngoàiMinh hoạ qúa trình nhân lên của Virus PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH DO VIRUSKháng sinh hầu như không có tác dụng đối với các virusPhòng chống virus hiệu quả nhất là: sử dụng vaccin. Các vaccin đã sản xuất được để phòng chống bệnh do virus: bại liệt, vaccin bệnh dại, vaccin chống lại bệnh viêm não, bệnh sởi, bệnh sốt phồng da, bệnh herpes sinh dục, nhất là bệnh đậu mùa, gần đây có thêm vaccin phòng chống viêm gan.PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH DO VIRUSTuy nhiên, còn nhiều bệnh do virus gây nên chưa có vaccin hữu hiệuVì vậy bên cạnh nghiên cứu sản xuất các loại vaccin, con người vẫn phải tìm kiếm các loại thuốc để điều trị bệnh do virusĐã có một số thuốc để điều trị các bệnh cúm, bệnh do Herpes virus và cả bệnh AIDS và bệnh viêm gan BCÁC THUỐC CHỐNG VIRUSDẫn chất kiểu nucleosid như zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, ribavirin, idoxuridin, trifluridin, vidarabinDẫn chất guanin: acyclovir, ganciclovir, penciclovir, famciclovirDẫn chất adamantan: amantadin, rimantadinMột số chất khác: 9-cloro tibo, foscarnet, interferon, kháng protease như indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir1. CÁC THUỐC CHỐNG HIV/AIDSCác nhóm thuốc chống virus HIV/AIDS:Các dẫn chất nucleosidCác chất ức chế proteaseMột số dẫn chất khác: Foscarnet, Interferon, CD4 tái tổ hợpNhiều nỗ lực nghiên cứu các hợp chất thiên nhiên từ cây cỏ nhiệt đới để điều trị AIDS và chống HIV1.1. CƠ CHẾ TÁC DỤNGCác nhóm thuốc khác nhau có cơ chế tác dụng khác nhau.Mỗi nhóm tác dụng lên từng giai đoạn phát triển của virus ở ngoài và nhất là trong TBCó thuốc ức chế quá trình sao chép, có thuốc tác động lên quá trình hình thành ARNTác dụng của các nhóm thuốc lên các khâu của vòng sao chép HIV1TÁC DỤNG CỦA THUỐC LÊN CÁC GIAI ĐOẠN TRONG CHU KỲ NHÂN LÊN CỦA VIRRUSỨc chế cố định: ức chế sự thâm nhập của virus vào TB, ức chế sự tan chảy màng virus và màng TB chủ.Ức chế enzym sao mã ngược TIỨc chế enzym hoà đồng, ngăn cản hoà đồng hệ gen virus với hệ gen TB chủỨc chế sự tạo thành cấu trúc tiền virus (ức chế enzym protease).Ức chế lắp ghép ARN virus với các mảnh protein để tạo thành virus mới.HIV có tính hướng TB với 2 kiểu quần thể TB chính:Các TB bạch cầu sở hữu các thụ thể màng CD4.Các TB mang tính kháng nguyên như các đại thực bào TB thần kinh đệm, các TB đuôi gai và TB đảo Langerhans. Trong giai đoạn tiến triển AIDS, hiệu lực gây bệnh của HIV thể hiện rõ nhất ở BC (số lượng BC cứ giảm dần).1.2. CÁC DẪN CHẤT KIỂU NUCLEOSIDAcid nucleic của virus được tổng hợp từ nucleosid (gồm 1 base hữu cơ thường là dị vòng pyrimidin hoặc purin gắn với một đường ribose hoặc deoxyribose ở vị trí 3 của phần đường có nhóm –OH tự do để thực hiện phản ứng phosphoryl hoá nhằm kéo dài chuỗi trong phân tử acid nhân.Các nhóm thuốc này có cấu trúc giống các nucleosid, do đó khi vào cơ thể chúng sẽ tranh chấp, chiếm chỗ các nucleosid thật trong chuỗi nhân đang tổng hợp.Đây là nhóm thuốc chính được sử dụng để điều trị nhiều loại bệnh do virus gây ra.CƠ CHẾ TH ACID NUCLEIC VIRUSMỘT SỐ NUCLEOSID VÀ DẪN CHẤTNucleosid thật1(2-deoxy --D ribofuranosyl)5-methyluracilNucleosid giảAzidothymidinNucleosid thậtNucleosid giả9 --D ribofuranosylhypoxanthine2,3 dideoxyinosinDDINucleosid thậtNucleosid giảCYTIDIN4-amino-1 --D ribofuranosyl2-(1H) pyrimidinoneZALCITABIN(2’,3’ dideoxycytidinDDC1.2.1. ZIDOVUDIN (AZT)Tên khác: AzidothymidinBD: Apo-Zidovudin; Novo-AZT; Retrovir1-(3-azido-2,3-dideoxy--D-ribofuranosyl)-5-methylpyrimidin-2,4 (1H,3H)-dione C10H13N5O4 ptl: 267,2 TÍNH CHẤTTinh thể trắng hoặc hơi nâuKhó tan trong nước, EtOHNóng chảy ở 124CChế phẩm có nhiều dạng định hình (polymorphism)Có quay cực và hấp thụ tử ngoạiĐỊNH TÍNHĐo phổ IR so với phổ chuẩn của zidovudinXác định bằng SKLM với chất hấp phụ là silicagel , pha động là hỗn hợp gồm 10V MeOH + 90V methylen clorid, phát hiện vết bằng đèn tử ngoại ở 254nmCó thể dung phổ UV hoặc HPLCĐỊNH LƯỢNGHPLC: có thể dùng PP này kết hợp việc thử định tính và tìm tạp chấtĐo phổ UVCÔNG DỤNG, CƠ CHẾ TDZidovudin là chất chống virus mạnh, đặc biệt chống lại các retrovirus bao gồm cả HIV1 và HIV2.Cơ chế tác dụng:Thuốc được hấp thụ vào TB chủ, đầu tiên được phosphoryl hoá bởi enzym thymidine kinase của TB thành mono, di và triphosphat zidovudin. Zidovudin triphosphat cạnh tranh ức chế enzym sao mã ngược với thymidin triphosphat (TTP).Thuốc có hoạt tính kháng virus gây giảm miễn dịch ở người (HIV) do đó được sử dụng để điều trị AIDS, nó làm tăng tỷ lệ sống sót và cải thiện chất lượng cuộc sống của BN.Khi dùng có thể biến chứng như sút cân, sốt, viêm nhiễm phế nang hay tưa lưỡi.CHỈ ĐỊNH, LIỀU DÙNGĐiều trị nhiễm HIV1, khi lượng CD4 500/mm3 , trong điều trị AIDS. Zidovudin còn được dùng trong điều trị các bệnh do một số virus khác.Liều dùng: NgLớn: 500-600mg/ngày.Trẻ em trên 3tháng: 150mg/6h/lầnTheo thể trọng: 3,5mg/kg/4h/lần (uống); IV 2,5mg/kg/4h/lần.CHỐNG CHỈ ĐỊNH, DẠNG BÀO CHẾChống chỉ định: Có tiền sử mẫn cảm với ZidovudinBiến loạn về huyết học (tỷ lệ hemoglobin dưới 7,5g/100ml và bạch cầu đa nhân hạ dưới 7,5.103 /lítDạng bào chế: Nang 100mg, nén 300mg, tiêm 10mg/ml1.2.2. DIDANOSINBD: Videx, DDITªn khoa häc: 2',3' - dideoxyinosin CƠ CHẾ TÁC DỤNGLà dẫn chất của purin nucleotid, có tác dụng chống lại HIV1 và HIV2 kể cả trường hợp đã kháng zidovudin. Didanosin cã t¸c dông yÕu h¬n 10-100 lÇn so víi t¸c dông cña Zidovudin. Cã t¸c dông chèng virus vµ lµm tăng l­îng CD4 néi tÕ bµo. Ban ®Çu Didanosin ®­îc chuyÓn ho¸ bëi men 5'-nucleotidase vµ sau ®ã nhê c¸c men cña tÕ bµo kh¸c ®Ó chuyÓn thµnh d¹ng ho¹t ®éng 2',3' dideoxy adenin triphosphat (dd ATP). D¹ng triphosphat cã t¸c dông tranh chÊp øc chÕ sù sao chÐp ng­îc cña virus. 1.2.3. ZALCITABINBD: Hivid, DDC2',3'-dideoxycytidin Công dụng:Có hoạt tính chống cảHIV1 và HIV2,kể cả những chủng đã Kháng zidovudinCƠ CHẾ TÁC DỤNGZalcitabin dÔ khuÕch t¸n vµo trong tÕ bµo, ®Çu tiªn nã ®­îc phosphoryl ho¸ bëi deoxycitidin kinase vµ sau ®ã chuyÓn ho¸ bëi enzym cña tÕ bµo ®Ó thµnh d¹ng ho¹t ®éng dideoxycitidin 5'-triphosphat (dd CTP). D¹ng triphosphat tranh chÊp ngăn cản qu¸ trinh sao chÐp ng­îc víi sù cã mÆt cña deoxycitidin vµ kÐo dµi chuçi tËn cïng DNA. Nã còng lµ chÊt øc chÕ men DNA polymerase cña tÕ bµo 1.2.4. LAMIVUDINBD: Zeffix, Epivir, 3TC4-amino-1[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2-pyrimidinon CÔNG DỤNG, LIỀU DÙNGĐiều trị AIDS + điều trị viêm gan siêu vi khuẩn B mãn tính.Kết hợp Lamivudin + Zidovudin: điều trị HIV hiệu quả. Biệt dược Combivir: 150mg lamivudin+ 300mg AZT  được đánh giá là một trong những thuốc tốt nhất hiện nay trong điều trị AIDSlamivudin + AZT: làm giảm nguy cơ truyền bệnh từ mẹ sang con.Liều dùng: NgLớn: 2v Combivir, 1v sáng, 1v chiều, dùng lâu dài.2. THUỐC CHỐNG VIRUS CÚMVirus gây cúm thuộc họ Orthomyxoviridae (Myxo: niêm mạc). Họ khác: ParamyxoviridaeVirus cúm A, B thuộc chi Influenzavirus.Cấu tạo: Hình cầu và hình sợi lõi.Genom có 8 sợi ARN.Hai loại gai (luôn biến đổi): Loại H (Haemuglutamin) và loại N (Neuraminidase)Virus từng gây ra các đại dịch:1918-1919: Do loại A H1N11997: Dịch cúm gà Hồng công do loại A H5N12004: Dịch cúm gà gây bệnh cho người do loại A H5N1Vaccin: dùng các chủng A H1N1 và A H3N2Thuốc: Amantadin, Rimantadin, Zaramivir, Olseltamivir (tamiflu)2.1. AMANTADIN HYDROCLORIDBiệt dược: Symadin, VirofranTên khoa học: Tricyclo (3,3,1,13,7 ) decan-1-yl amin hydrocloridTính chất:Bột tinh thể trắng, dễ tan trong nước và EtOHKhông tan trong ether, thăng hoa khi đun nóngBền với ánh sáng và không khíĐỊNH TÍNHPhổ IR: khớp với phổ IR của amatadin chuẩnDung dịch amantadin/HCl loãng cho tủa trắng với dung dịch natri nitrit 80%Acetyl hoá bằng anhydrid acetic và pyridin, thêm HCL loãng, để nguội, lọc lấy tủa, rửa và sấy tủa ở 60C trong 1h  nhiệt độ nóng chảy của tủa là 147-151C Chế phẩm cho phản ứng của ion Cl(-) ĐỊNH LƯỢNGBằng Phương pháp m«i tr­êng khan.Ph­¬ng ph¸p sắc ký khíĐịnh lượng bằng phương pháp trung hoà phÇn HCl với dung dịch NaOH chuẩn	CÔNG DỤNG và CHỈ ĐỊNHCông dụngChống lại sự cởi vỏ của virus cúm trong tế bào chủ, ngăn cản bước đầu sự sao chép của virus cúm.Thuốc không tác dụng lên chức năng của tế bào chủ nên ít độc.Thuốc ức chế sự phát triển virus cúm typ A ở nồng độ thấp, tác dụng tốt qua đường tiêu hoáChỉ định, liều dùng, TDKMM:Phòng ngừa và điều trị cúm.NgLớn: 200mg/ngày x 5 ngày.Trẻ em 1-9 tuổi: 1,5-3,0g/kg/8hĐiều trị ParkinsonTDKMM: lo lắng, bồn chồn, choán váng, trầm cảm, ảo giác rối loạn tiêu hoá, ăn mất ngon, buồn nôn.2.2. RIMANTADIN HYDROCLORIBiệt dược: Remantadin; Roflual; FlumadinCông thức: C12H21N.HCl Ptl: 215,8Công dụng: Giống amantadinLiều phòng bệnh: 150-200mg/ngàyThuốc còn có tác dụng lên RubivirusTác dụng KMM: Rối loạn tiêu hoá, ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương, không tập trung, mất ngủ, trầm cảm hay ảo giác. 2.3. OSELTAMIVIRLà thuóc chống cúm đặc hiệuCã thÓ điều chế từ acid shikimic có trong hoa hồiCơ chế tác dụng: Đó là một chất ức chế cực mạnh và chọn lọc neuraminidase là một enzyme chung cho các virus cúm A và B Các viron bị cầm giữ tại chỗ không thể Tan được ở trong cơ thểBiệt dược: Hivid; DDC2’, 3’ - dideoxycytidin2.5. RIBAVIRINBiệt dược: Tribavirin, Virazole1 (-D-ribofuranosyl) 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid.CÔNG DỤNGĐiều trị nhiễm virus cúm RSV và phế viêm do nhiễm virus ở trẻ em.Điều trị á cúm, sởi, nhiễm virus ở thận, sốt xuất huyết, viêm gan mãn.Ribavirin còn có tác dụng chống lại HIV1.TÁC DỤNG KMMDạng uống: khó chịu đường tiêu hoáLiều cao > 1g/ngày sẽ ức chế việc tạo hồng cầu và gây thiếu máu, đôi khi gây hạ huyết áp, ngừng tim khi dùng thuốc liều cao bằng khí dung.3. CÁC THUỐC CHỐNG HERPES VIRUSCác herpes virus gồm một số loại như: Herpes simplex virus (HSV), bào gồm HSV1, HSV2Varicella zoster virus (VZV)Eptein barr virus (EBV)Cytomegalo (CMV) Nhiễm khuẩn ở da, niêm mạc, bệnh zona, viêm não, có loại là nguyên nhân gây ung thư3. CÁC THUỐC CHỐNG HERPES VIRUSCác dẫn chất Guanin: Acyclovir, Penciclovir, ganciclovirCác dẫn chất kiểu Nucleosid: Idoxuridin, Trifluridin, Vidarabin, RibavirinCác chất khác3.1. CÁC DẪN CHẤT CỦA GUANINAcyclovir: Biệt dược: Aclova, Zovirax 9 [2-hydroxy ethoxy) methyl] – 9H - guaninAcyclovir (tiÕp)Tính chất:Bột kết tinh trắng, khó tan trong nước, không tan /DMHC, tan trong dd hydroxyd kiềm hoặc acid vô cơ.Định tính:Phổ IR: so với phổ chất chuẩnSKLM: chất hấp phụ silicagel G F254, triển khai bằng hệ dung môi amoni sulfat5%: amoniac : propan-1-ol (60:30:10)Định lượng:PP môi trường khan: CP/acid acetic khan, ĐL bằng acid percloric 0,1M.Phổ UV: Môi trường acid, đo ở bước sóng cực đại 255nm, so với chất chuẩn.CÔNG DỤNGChống lại các Herpes virus, đặc biệt với HSV1.Khi vào TB  ức chế sinh tổng hợp DNA của virus. Nhờ tác động của enzym nó được chuyển thành aciclovirmono, di và tri phosphat.Aciclovir triphosphat ức chế các enzym polymerase DNA của virus, được thu nhận vào DNA của virus, ở đó nó tác động như là nhánh cuối cùng vì trong cấu tạo của nó không có nhó, 3’-hydroxy, do vậy làm gián đoạn hoạt động của DNA polymerase.	CHỈ ĐỊNHChống lại các Herpes như HSV, cả HSV1 và HSV2, VZV, EBV và CMV.Điều trị HSV da và niêm mạc.Dự phòng Herpes virus ở các bệnh do VZV ở trẻ em, viêm não do HerpesDẠNG VÀ LIỀU DÙNGThuốc viên: người lớn uống 200mg x 5lần/ngày.Thuốc tiêm: NgLớn: tiêm IV chậm 5-10mg/kg/ngày.Người già: liều nhỏ hơn liều trung bình của người lớn.Kem bôi ngoài da (5%): 5lần/ngày, dùng từ 5-10ngày để điều trị Herpes virus da, cơ quan sinh dục.Thuốc tra mắt: điều trị viêm giác mạc do Herpes virus.Penciclovir, ganciclovirSV tù häc c¸c thuèc t­¬ng tù nµy