Bài giảng Interferon và bệnh do virus - Hoàng Lê Ngọc Bích

Interferon và bệnh do virusGiáo viên hướng dẫn: Nguyễn Ngọc HảiSinh viên thực hiện: Hoàng Lê Ngọc Bích Lớp : DH06SH MSSV: 0612601011Nội dungI. Virus I.1 Đặc điễm của virus I.2 Phân loại I.3 Cấu tạo I.4 Quá trình sinh sản I.5 Tương tác giữa virus và vật chủII. Interferon II.1 Cấu tạo II.2 Sự tổng hợp IFN trong cơ thể sống II.3 Tác dụng của Interferon lên virus 12I.VIRUSVào thế kỷ thứ 19, người ta bắt đầu khám phá rằng những bệnh kinh hoàng thời đó là do những sinh vật cực nhỏ, lớn chừng vài phần ngàn millimet (micron), chỉ nhìn được qua kính hiển vi, đó là những vi trùng hay vi khuẩn.Sau đó thì người ta khám phá,có những sinh vật gây bịnh nhỏ hơn hàng ngàn lần, tính bằng nanometre, phải nhờ đến kính hiển vi điện tử mớI thấy được. Đó chính là virus. Chữ "virus" có xuất xứ cũng từ chữ virus trong tiếng Latinh để chỉ chất độc 13I.VIRUSI.1 Đặc điểmVirus là những tác nhân gây nhiễm trùng có kích thước nhỏ nhất (đk 20-300 nm)và trong bộ gen của chúng chỉ chứa một loại acid nucleic (RNA hoặc DNA). Acid nucleic được bao bọc trong lớp vỏ protein và bên ngoài cùng có thể được bao quanh một màng lipid. Virus bị bất hoạt trong môi trường ngoại bào, chúng chỉ nhân lên trong các tế bào sống 14I.1 Đặc điểmVirus thay đổi nhanh chóng về cấu trúc, biểu hiện cấu tạo di truyền, cách sao chép và lan truyền. 15I.VIRUSI.2 Phân loạiTheo hình thái: kích thước, hình dạng, kiểu đối xứng trong cấu trúc hình khối, có hay không có các peplomers, và có hay không màng bọc.Theo triệu chứng: Hệ thống phân loại virus tổng quát: dựa trên hình thái của virion, cấu trúc bộ gen, cách sao chép. 16I.2 Phân loạiĐến năm 1995, ủy ban quốc tế về phân loại virus đã phân loại hơn 4000 virus động vật và virus thực vật thành 71 họ, 11 họ thứ cấp (subfamily) và 164 giống với hàng trăm virus chưa định loại được, xác định được 24 họ lây nhiễm cho người và động vật. 17I.VIRUSI.3 Cấu tạo 1. Lớp vỏ bọc bên ngoài (envelop) 2. Lớp vỏ protein: CAPSID 3. Bộ gene của virus 18I.3 Cấu tạoLớp vỏ bọc bên ngoài + Có ở một số virus+ Cấu tạo: hai lớp lipid (được lấy từ màng của tế bào chủ ) xen kẽ các phân tử protein (lipoprotein bilayer) do virus tổng hợp Lớp màng ngoài (envelop) với các "gai" glycoprotein 19I.3 Cấu tạoProtein do virus tổng hợp để tạo thành lớp màng gồm 2 loại : Matrix protein liên kết với phần capsid bên trong; Glycoprotein nằm xuyên qua màng, gồm 2 loại : + external glycoprotein: thành phần kháng nguyên chính của lớp vỏ virus. + transport channel: giúp cho virus có khả năng thay đổi tính thấm của màng.110I.3 Cấu tạoCapsid hình khối đa diện của virusI.3.2. Lớp vỏ protein: CAPSID111I.3 Cấu tạo2. Lớp vỏ protein: CAPSID1956, Crick và Watson : "thuyết đơn phần" Hình thể đại diện của lớp vỏ protein virus hình khối 20 mặt (icosahedron), 12 đỉnh, có dạng đối xứng 5:3:2.1959 - Brener và Horne : pp nhuộm âm bản - Lwoff, Anderson và Jacob đưa khái niệm về capsid, capsomer (các cấu phần vỏ protein) và virion mô tả hạt virus hoàn chỉnh có khả năng nhiễm tế bào.112I.3 Cấu tạo1961,Horne và Wildy tổng kết hình dạng cấu trúc đối xứng của virus, chia 2 nhóm chính: + đối xứng dạng khối (cubic symmetry) + đối xứng dạng xoắn (helical symmetry). 1962, Caspar và Klug xác định tất cả các khối đa diện theo các đơn vị cấu trúc. 113I.3 Cấu tạoCác virus mang vỏ capsid dạng thẳng (thực chất là có cấu trúc xoắn) có nucleic acid là RNA Các đơn phần (proteinsubunits) trong capsid bao bọc lõi RNA của virus hình que 114I.3 Cấu tạoChức năng của CAPSID: - Bảo vệ nucleic acid của virus không chịu sự tác động của các enzyme - Các vị trí đặc biệt trên lớp vỏ cho phép các virion gắn vào tế bào chủ - Cung cấp các protein tạo điều kiện để virion thâm nhập qua màng tế bào chủ. Trong một số trường hợp, lớp vỏ có tác dụng đưa nucleic acid của virus vào tế bào chủ. 115I.3 Cấu tạo3. Bộ gene của virus Bộ máy di truyền : +DNA mạch kép (double-stand DNA: dsDNA) +DNA mạch đơn (single-stand DNA: ssDNA) +RNA mạch kép (dsRNA) +RNA mạch đơn (ssRNA). DNA hoặc RNA virus có dạng thẳng hay dạng vòng. Virus có thể có từ vài gene đến vài trăm gene. 116I.VIRUSI.4 Quá trình nhân lên1.Sợi đuôi của virus gắn vào các cơ quan thụ cảm hay các "điểm nhận" (receptor site) trên màng tế bào vi khuẩn 2.Ống đuôi co lại tạo lỗ thủng xuyên qua vách tế bào 3.Virus bơm DNA vào trong tế bào qua ống đuôi (phần capsid nằm lại bên ngoài màng tế bào. 117I.4 Quá trình nhân lên4.Tế bào vi khuẩn phiên mã và dịch mã các gene trần của virus. Các DNA polymerase của tế bào chủ tạo các mRNA sớm xúc tác cho quá trình phiên mã của bộ gene virus sau đó các mRNA muộn hơn có thể được tổng hợp bởi RNA polymerase của virus hay RNA polymerase của vi khuẩn bị biến đổi. Khi các mRNA muộn được dịch mã, các loại protein điều hòa và protein cấu trúc được tổng hợp và các protein điều hòa của virus tiếp tục kiểm soát sự phiên mã tiếp sau đó118I.4 Quá trình nhân lên5.Khi DNA của tế bào chủ bị biến đổi, bộ gene của virus kiểm soát toàn bộ hoạt động của tế bào để tạo ra các cấu phần của nó: các nucleotides cho quá trình tạo DNA, protein thành phần tạo lớp vỏ capsid (gồm đầu, ống đuôi và các sợi đuôi). 6.Lắp ráp DNA với vỏ capsid tạo các virion 7.Enzyme lysozyme được tạo ra và làm tan tế bào chủ, giải phóng các virion. Tế bào vi khuẩn bị vỡ, 100 đến 200 virion thoát ra và chúng có thể tìm các tế bào mới để lặp lại chu trình này. 119I.VIRUSII.5 Tương tác giữa virus và vật chủKháng trực tiếp: Vật chủ tác động trực tiếp đến virus - Kháng gián tiếp: Vật chủ tác động đến quá trình sinh sản của virus bằng cách tác động hay tiêu diệt các tế bào của cơ thể vật chủ bị nhiễm virus 120II.5 Tương tác giữa virus và vật chủCác phản ứng của cơ thể Sốt có thể giúp cơ thể ức chế sự nhân lên của virus. Một số virus giảm khả năng sản sinh các virion ở nhiệt độ trên 37 độ. pH thấp ức chế virus nhân lên Các yếu tố dịch thể và các cấu phần của tế bào121II. INTERFERONNăm 1930, người ta thấy các sinh vật nhiễm siêu vi đề kháng với một tình trạng cùng nhiễm bệnh với siêu vi thứ 2: hiện tượng này gọi là giao thoa siêu vi.1957, Isaacs và Lindermann chứng tỏ hiện tượng đó là do một chất hòa tan gọi là Interferon, có khả năng giúp sinh vật chống lại siêu vi. 122II. INTERFERONInterferon là một nhóm các protein tự nhiên được sản xuất bởi các tế bào của hệ thống miễn dịch ở hầu hết các động vật nhằm chống lại các tác nhân ngoại lai như virus. Interferon thuộc một lớp lớn của glycoprotein được biết đến dưới cái tên cytokine (chất hoạt hoá tế bào). 123II. INTERFERONII.1 Cấu tạo+ IFN type I: gồm IFN-α và IFN-β IFN-α : có 20 loại, gồm 166 acidamin, trọng lượng phân tử 18kD IFN- β: 187 acidamin, 20kD+ IFN type II: IFN-γ gồm 195 acidamin, 2 chuỗi giống nhau, trọng lượng phân tử 21kD và 24kD 124Hình 1a: IFN-g monomer Hinh 1b: IFN-g dimer125II.1 Cấu tạoIFN-α và IFN-β được sản sinh bởi nhiều loại tế bào: tế bào T, B, đại thực bào, nguyên bào xơ, tế bào màng trong, nguyên bào xương. IFN-γ sản sinh bởi các tế bào T hoạt động và tế bào NK, được giải phóng bởi các tế bào T hỗ trợ 1 (T helper 1) và các tế bào bạch cầu mới ở vị trí nhiễm trùng 126127II.2 Sự tổng hợp IFN trong cơ thể sốngQuá trình dịch mã tổng hợp IFN protein chỉ xảy ra sau khi tế bào tiếp xúc với các yếu tố kích thích tương ứng. Các yếu tố kích thích tổng hợp IFN-alpha và beta gồm có nhiễm virus, RNA mạch kép (như poly inosinic acid, LPS và những thành phần từ một số loại vi khuẩn. 128II.2 Sự tổng hợp IFN trong cơ thể sốngCác gene của IFN không biểu hiện trong các tế bào nguyên vẹn do các protein ức chế trong tế bào ở trạng thái kết hợp tại vùng khởi sự phía đầu 5' (upstream) của gene mã hóa IFN và ức chế quá trình sao mã. Quá trình sao mã của gene cần có sự hiện diện của các protein hoạt hóa kết hợp với vùng khởi sự để bắt đầu quá trình sao mã.129II.2 Sự tổng hợp IFN trong cơ thể sốngYếu tố kích thích tổng hợp IFN :+ Làm ngừng tổng hợp các protein ức chế sao mã hoặc + Làm tăng tổng hợp protein hoạt hóa từ đó kích thích sao mã các gene của IFN cho ra đời các mRNA và IFN protein. IFN sẽ kết hơp với các receptor trên tế bào lân cận làm cho chúng chuyển thành trạng thái kháng lại virus Sau khi các yếu tố kích thích mất đi, các gene bị bất hoạt trở lại.130II.3 TÁC DỤNG CỦA INTERFERON Tác dụng kháng virus 131IFN: kích thích đại thực bào, ảnh hưởng lên sự phân chia và trưởng thành tế bào lympho B, lympho T, và tế bào NK→ khả năng kháng virus ở phạm vi rất rộng.132II.3 TÁC DỤNG CỦA INTERFERON 2. Tác dụng kháng ung thư-         Trì hoãn hoặc dừng sự phân chia của các tế bào ung thư-         Giảm khả năng tự bảo vệ của các tế bào ung thư đối với hệ miễn dịch của cơ thể.-         Tăng cường khả năng miễn dịch của cơ thể.133II.3 TÁC DỤNG CỦA INTERFERON3. Các tác dụng khác của interferon Interferon tăng biểu hiện của các phân tử MHC →tăng sự nhận diện bởi các tế bào T độc IFN hoạt hóa tính kháng virus của các đại thực bào 134KẾT LUẬNInterferon đóng vai trò quan trọng trong cửa ngõ miễn dịch đầu tiên của cơ thể. Nó là một phần của hệ thống miễn dịch không đặc hiệu (non-specific immune system) và được kích hoạt bởi giai đoạn đầu của quá trình cảm nhiễm trước khi hệ miễn dịch đặc hiệu (specific immune system) có thời gian để đáp ứng. Việc sử dụng interferon làm thuốc điều trị đang mở ra những hứa hẹn to lớn có giá trị khoa học và thực tiễn cao 135Tài liệu tham khảo+Tủ sách khoa học VLOG+Abul KA, Lichtman AH, Pober JS (2000) Cellular and Molecular Immunolgy, Fifth Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company.+Natural Reviews Molecular Cell Biology 378-386(5/2001)+Bureau JF, Bihl F, Brahic M, Le Paslier D (1995) The gene coding for interferon-gamma is linked to the D12S335 and D12S313 microsatellites and to the MDM2 gene. Genomics 28, 109-112+ modulation of host gene expression and innate immunity by virus, Springer express.+www.nanogenpharma.com + 137