Bài giảng Thuốc kháng Histamin

Chương 14THUỐC KHÁNG HISTAMINMục tiêu học tập:1. Trình bày được định nghĩa, cơ chế tác dụng, chỉ định điều trị và tác dụng không mong muốn của các thuốc kháng histamin; phân loại thuốc kháng histamin. 2. Trình bày được công thức cấu tạo chung của các thuốc kháng his- tamin thế hệ I, liên quan cấu trúc - tác dụng, phân loại, kể tên các thuốc điển hình trong nhóm3. Trình bày được đặc điểm chung của thuốc kháng histamin thế hệ II; thế hệ III; thuốc ức chế giải phóng histamin và tên các thuốc trong mỗi thế hệ.4. Trình bày công thức cấu tạo, phân tích công thức cấu tạo để trình bày các tính chất lý hóa và ứng dụng các tính chất đó trong pha chê, kiểm nghiệm các thuốc: Clorpheniramin maleat; prome- thazin hydroclorid, diphenhydramin, meclizin, cetirizin hydroclo- rid, loratadin, levocetirizin hydroclorid, cromolyn natri.NỘI DUNG 1. ĐỊNH NGHĨA 2. CƠ CHẾ TÁC DỤNG 5. PHÂN LOẠI 3. CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ 4. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 1. ĐỊNH NGHĨA:Thuốc kháng histamin là những chất có tác dụng làm giảmhoặc làm mất tác dụng của histamin bằng cách ức chế cạnhtranh với histamin trên các thụ thể của nó hoặc ngăn cản việcgiải phóng ra histamin.Ngày nay, người ta đã biết có 4 loại thụ thể của histamin vàký hiệu là H1; H2; H3; H4. Các chất ức chế histamin trên thụ thể H3 và H4 chưa được sử dụng trong điều trị; các thu-ốc ức chế histamin trên thụ thể H2 sẽ được trình bày trong chương 15. Trong chương này chỉ trình bày các thuốc ức chế histamin trên thụ thể H1 và thường được gọi là các chất kháng hista-min. 2. CƠ CHẾ TÁC DỤNGCác chất gây dị ứng (các allergen, một loại kháng nguyên)khi xâm nhập vào cơ thể sẽ tương tác với các kháng thể IgEtrên các dưỡng bào và các bạch cầu hạt ưa base để tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể và kết quả giải phóng ra histamin từ các tế bào trên. Ngay sau khi được giải phóng, các histamin phản ứng với các thụ thể tại chỗ hoặc ở các mô khác và gây ra "dị ứng", biểu hiện: Giãn mạch máu (hạ huyết áp, shock, tăng tính thấm nên gây xung huyết, sưng, nóng các mô chung quanh, đau đầu, ngạt mũi...) Kích ứng các ngọn dây thần kinh (gây ngứa, nổi mày đay, gây đau) Gây co thắt cơ trơn (khó thở, buồn nôn, nôn, ỉa chảy) 2. CƠ CHẾ TÁC DỤNG (TIẾP)Do các dưỡng bào và các bạch cầu hạt ưa base tập trung nhiều nhất ở da, phổi và đường tiêu hóa nên các triệu chứngdị ứng chủ yếu biểu hiện trên các cơ quan này.Các thuốc kháng histamin chống lại các tác dụng nàynên chúng chỉ có tác dụng nếu dùng trước khi thụ thểtiếp xúc với các allergen (chất gây dị ứng); tuy nhiên,nếu dùng sau vẫn có tác dụng, song hơi muộn hơn. 3. CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ Điều trị dị ứng: Trong các trường hợp dị ứng nhẹ và vừa như: Viêm mũi thời tiết, phát ban dị ứng, ngứa do dị ứng.... Trong trường hợp dị ứng nặng như shock phản vệ hoặc phù mạch, phải tiêm adrenalin. - Để có tác dụng, cần dùng dạng thuốc tác dụng toàn thân; dạng dùng tại chỗ không có tác dụng này. - Để làm tăng tác dụng thông mũi và đường hô hấp, nên kết hợp với các thuốc tác dụng kiểu giao cảm "decongestant" như viêm mũi dị ứng, xung huyết do nhiễm khuẩn đường hô hấp (trong cảm lạnh, cảm cúm...) Chống nôn: Đặc biệt có tác dụng trong phòng buồn nôn và nôn do say tàu, xe, máy bay...Cần uống trước khi đi từ 30 đến 60 phút. Thuốc tốt nhất với mục đích này là Dramammin (dimenhydrinat) và Bromin (meclizin).3. CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ (TIẾP)Ngoài tác dụng ức chế cạnh tranh với histamin, các thuốc kháng histamin còn một số tác dụng khác: An thần, gây têtại chỗ, kháng cholinergic nên còn được chỉ định dùng: An thần gây ngủ: Dùng điều trị các trường hợp lo âu, mất ngủ (tác dụng tốt trong trường hợp này là các dẫn chất của ethanolamin như diphenhydramin, tiếp đến là dẫn chất ethylendiamin; dẫn chất alkylamin tác dụng an thần yếu). Chống ngứa do côn trùng đốt: Do có tác dụng gây tê nên khi bôi tại chỗ, các thuốc kháng histamin có tác dụng này.4. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐNCác thuốc kháng histamin thế hệ 1 gây nhiều tác dụngkhông mong muốn nhất, điều đó liên quan đến tính tác dụng không hòan toàn chọn lọc trên thụ thể H1 của chúng. Do ức chế hệ thần kinh trung ương: - Dùng làm thuốc an thần, gây ngủ - Không được dùng đối với người lái xe, vận hành máy... Do kháng cholinergic (đối kháng với acetylcholin trên hệ M) gây: Chóng mặt, ù tai, mắt mờ, sảng khoái, lo âu, mất ngủ, run, buồn nôn, nôn, táo bón, ỉa chảy, khô miệng, ho khan. Tác dụng phụ ít xảy ra hơn gồm: Lưu giữ nước, đánh trống ngực hạ huyết áp, đau đầu, ảo giác, rối loạn tâm thần.5. PHÂN LOẠIDựa vào tác dụng dược lý, các thuốc kháng histamin được chia làm 4 nhóm:4.1. Thuốc kháng histamin thế hệ 14.2. Thuốc kháng histamin thế hệ 24.3. Thuốc kháng histamin thế hệ 34.4. Các chất ức chế giải phóng histamin5.1. THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ I1. CẤU TRÚC; LIÊN QUAN CẤU TRÚC - TÁC DỤNG2. PHÂN LOẠI3. MỘT SỐ THUỐC ĐIỂN HÌNH 1. Cấu trúc; liên quan cấu trúc - tác dụng- Aryl: Hai nhân thơm (benzen hoặc dị vòng);trừ dẫn chất phe- nothiazin và piperidin.- X : C; N hoặc CO- Mạch: Thường dài từ 2 đến 3C; có thể là mạch thẳng, mạch vòng, phân nhánh hoặc không phan nhánh. Dựa vào mạch (X-mạch - N) người ta phân ra các nhóm khác nhau. - R1 và R2: Thường là methyl. - Để có tác dụng tối đa, hai nhân thơm phải ở hai hướng khác nhau (ví dụ dẫn chất phenothiazin; dẫn chất piperidin)Cấu trúc chung:2. Phân loại2.1.Dẫn chất ethylendiamin: Mepyramin, antazolin2.2. Dẫn chất ethanolamin: Diphenhydramin, dimenhydrinat, clemastin2.3. Dẫn chất alkylamin (propylamin): Chlorpheniramin, dexchlorphenamin, brompheniramin2.4. Dẫn chất piperazin: Cyclizin, hydroxyzin, meclizin2.5. Dẫn chất piperidin: Azatadin, triprolidin2.6. Dẫn chất phenothiazin: Promethazin, thorazin, temaril 2.3. MỘT SỐ CHẤT ĐIỂN HÌNH 1. Diphenhydramin 2. Clorpheniramin maleat 3. Meclizin 4. Promethazin hydroclorid DIPHENHYDRAMIN1. Công thức:2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethanaminhydrocloridLà dẫn chất của ethanolamin2. Tính chất:Bột kết tinh trắng, dễ tan trong nước, ethanol và cloroform.Tính base: Khá mạnh, pKa = 9. - Định lượng đo acid môi trường khan. - Tạo tủa với thuốc thử chung alcaloid.HCl kết hợp - Định lượng đo kiềm - Tạo tủa với thuốc thử AgNO3.Nhân thơm: - Định tính, định lượng đo phổ hấp thụ vùng tử ngoại. DIPHENHYDRAMIN HYDROCLORID (TIẾP)3. Chỉ định: Là thuốc chọn lọc điều trị viêm mũi dị ứng.Chống dị ứng: Mày đay, viêm mũi dị ứng... Có tác dụng an thần khá mạnh nên còn được dùng trong các sản phẩm thuốc gây ngủ. Ngoài tác dụng kháng histamin và an thần, diphenhydramin còn có tác dụng chống loạn vận động, chống nôn, chống ho. Chế phẩm dược dụng dùng chống nôn phổ biến là dimenhydrinat (phối hợp diphenhydramin với 8-clorotheophylin, chương 7). Dạng bào chế: Viên nén, viên nang, syro, thuốc tiêm. CLORPHENIRAMIN MALEAT1. Công thức:(3RS)-3-(4-clorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1-aminbutenedioat2. Tính chất: (Là dẫn chất alkylamin)Bột kết tinh trắng, dễ tan trong nước, ethanol và cloroform. Tính base khá mạnh: pKa 9,2. Ứng dụng định tính, định lượng bằng pp đo acid môi trường khan (2 pt acid pư 1 pt clorphe.) Nhân thơm: Hấp thụ tử ngoại (định tính, định lượng) Clo: Vô cơ hóa, xác định bằng dd AgNO3. CLORPHENIRAMIN MALEAT (TIẾP)3. Chỉ định: Điều trị dị ứng: Là thuốc chọn lọc dùng điều trị dị ứng. Viêm mũi, sổ mũi, ngạt mũi, nổi mày đay, dị ứng mắt (ngứa, viêm màng kết hợp), cảm lạnh... Giảm ngứa do côn trùng đốt, ong đốt. Ngoài ra, đồng phân quang học dexclorpheniramin là đồng phân hữu tuyền có hoạt tính chủ yếu của clorpheniramin đã được điều chế và dùng trong điều trị; góc quay cực riêng từ + 220 đến + 230 (dung dịch 10% trong nước). MECLIZIN HYDROCLORID 1. Công thức:Thuộc dẫn chất piperazin1-(p-cloro--phenylbenzyl)-4-(m-methylbenzyl) piperazin dihydroclorid2. Tính chất:Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng, không vị. Thực tế không tan trong nước.Tính base khá mạnh (do 2 nitơ mang lại); nhân thơm hấp thụ bứcxạ tử ngoại; acid két hợp.3. Công dụng:Chủ yếu dùng làm thuốc chống nôn trong phòng say tàu xe. PROMETHAZIN HYDROCLORID1. Công thức:Thuộc dẫn chất phenothiazinTên khoa học: (2RS)-N,N-dimethyl-1-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-2-amin hydroclorid.2. Tính chất:Bột kết tinh trắng đến hơi vàng, rất dễ tan trong nước, trong etha-nol nóng và cloroform. Dung dịch trong nước hơi acid với giấy quỳ.Tính base của nhóm dimethylamin; tính khử của nhân phenothiazin,hấp thụ bức xạ tử ngoại; hóa tính của HCl kết hợp. Tác dụng với HNO3 tạo màu đỏ chuyển dần sang vàng; tạo tủa AgNO3. Định lượng đo acid môi trường khan; đo kiềm sau khi cho thêm HCl; đo phổ hấp thụ tử ngoại.. PROMETHAZIN HYDROCLORID (TIẾP)3. Công dụng: Điều trị viêm mũi, viêm kết mạc do dị ứng, mẫn ngứa, mày đay, phù mạch... Ngoài ra, còn dùng phòng và điều trị buồn nôn, nôn, say tài xe, chóng mặt. Do có tác dụng an thần, gây ngủ, giảm đau nên được dùng phối hợp điều trị trước, trong và sau phẫu thuật. THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ II1. Đại cương2. Một số thuốc điển hình 1. Đại cương Các thuốc thuộc nhóm này có đặc tính chung là có tác dụng chọn lọc trên thụ thể H1. Vì vậy, không có tác dụng an thần, gây ngủ, ít tác dụng phụ hơn thuốc thế hệ I. Tác dụng kháng histamin kéo dài do tạo phức hợp với receptor H1 bền hơn thuốc thế hệ I; mặt khác, chất chuyển hóa của chúng cũng có hoạt tính như chất mẹ. Cấu trúc hóa học của chúng khác nhau.Các thuốc thuộc thế hệ II gồm: Astemizol, cetirizin, loratadin,mizolastin, acrivatin; levocabastin; olopatadin, terfenadin.Tuy nhiên, trong quá trình sử dụng, một số thuốc gây loạn nhịp tim và đã đình chỉ lưu hành trên thị trường như terfenadin,astemizol. Sau đây chỉ trình bày 2 chất: Cetirizin và loratadin CETIRIZIN HYDROCLORID1. Công thức:Thuộc dẫn chấtpiperazin.2. Tính chất:Bột trắng hoặc hầu như trắng, dễ tan trong nước, thực tế không tantrong aceton, dicloromethan. Nhân thơm: Hấp thụ bức xạ tử ngoại (định tính, định lượng). Nhân piperazin: Tính base khá mạnh (pha chế, đt, định lượng) Acid kết hợp: Định tính ion clorid (AgNO3) Nhóm chức acid tự do: Tính acid (định lượng đo kiềm. Trong trường hợp này, 1 pt cetirizin dihydroclorid phản ứng với 3 phân tử NaOH)Là hợp chất racemic (RS) CETIRIZIN HYDROCLORID (TIẾP)3. Công dụng: Phòng và điều trị dị ứng: Viêm mũi, viêm kết mạc mắt, mẫn ngứa, mày đay, phù mạch, hắt hơi, sổ mũi.... Ngoài ra, cetirizin còn dùng phối hợp trong điều trị hen. Dạng dùng: syro, viên nén LORATADIN1. Công thức:Thuộc dẫn chất pyperidin2. Tính chất:Bột kết tinh trắng hoặc hầu nhưtrắng, không tan trong nước, dễ tan trong alcol, aceton và cloroform. Chứa nhân thơm: Hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại (ứng dụng để định tính, định lượng). Tính base: Nhóm chức ester: Thủy phân giải phóng ethanol, định tính bằng phản ứng tạo iodoform hoặc ethyl acetat. Vô cơ hóa, xác định sự có mặt ion clorid bằng AgNO3. LORATADIN (TIẾP)3. Công dụng: Phòng và điều trị dị ứng (thuốc chọn lọc kháng H1). Ngoài ra, phối hợp dùng trong điều trị hen phế quản. CÁC THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ III Các thuốc này thuộc dẫn chất của thế hệ 2, hoặc là đồngphân quang học có hoạt tính (levocetirizin) hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính (desloratadin và fexofenadin) vớimong muốn tăng tác dụng và giảm tác dụng phụ. Thực tế,fexofenadin ít gây loạn nhịp hơn terfenadin; còn levoce-tirizin và desloratadin chưa có nhiều bằng chứng chứng tỏ ưu việt hơn cetirizin hoặc loratadin tương ứng. LEVOCETIRIZIN HYDROCLORIDLà đồng phân quang học có hoạt tính của cetirizin, dạng (R) Các tính chất lý, hóa giống cetirizin, riêng: Góc quay cực riêng: + 90 đến + 140 (H2O).Chỉ định điều trị như cetirizin, tác dụng mạnh hơn cetirizin 2 lần. 4. THUỐC ỨC CHẾ GIẢI PHÓNG HISTAMINLà những chất có tác dụng ức chế giải phóng histamin và cácchất trung gian gây viêm khác từ các dưỡng bào và do đó có tác dụng làm giảm các triệu chứngdị ứng. Hiện có 2 chất dược dùng trong điều trị là cromolyn natri và nedocromil NATRI CROMOLYN1. Cấu tạo:1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)2-hydroxypropandinatri2. Tính chất:Bột kết tinh trắng, dễ hút ẩm. Tan trong nước, nếm lúc đầu không vị, sau có vị hơi đắng. pKa 2,0. Tính base: Có thể định lượng bằng phương pháp đo acid Thêm acid vô cơ, tạo tủa acid tương ứng. Hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại (định tính, định lượng)3. Công dụng:Phòng hen phế quản, phòng và điều trị viêm mũi dị ứng.Để có tác dụng, phải dùng trước khi kháng nguyên kết hợp với kháng thể, dùng ngày 3-4 lần (dạng nhỏ mũi, phun mũi). HẾT CHƯƠNG 14