Đánh giá kết quả bước đầu điều trị nhồi máu não trong 3 giờ đầu bằng Alteplase liều 0,6mg/kg tại khoa cấp cứu Bệnh viện Bạch mai

Đánh giá kết quả bước đầu điều trị nhồi máu não trong 3 giờ đầu bằng Alteplase liều 0,6mg/kg tại khoa cấp cứu Bệnh viện Bạch mai
Mai Duy Tôn1, Nguyễn Đạt Anh1, Nguyễn Văn Chi1, Lê Văn Thính2
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và độ an toàn của điều trị Alteplase liều 0,6mg/kg đường tĩnh mạch ở bệnh nhân nhồi máu não cấp tính < 3 giờ .Phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, quan sát thực hiện ở 18 bệnh nhân nhồi máu não cấp tính tại khoa cấp cứu Bệnh viện Bạch mai từ tháng 9/2009 đến tháng 10/2010. Kết quả: Điểm NIHSS cải thiện rõ rệt từ 12 trước dùng thuốc xuống 6 sau 24 giờ và xuống 3 sau 28 ngày. Điểm Rankin 0-1 ở ngày thứ 28 là 61,1%, ở tháng thứ 3 là 62,5%. Tỉ lệ xuất huyết não là 5,5%. Kết luận: Kết quả nghiên cứu cho thấy dùng thuốc Alteplase ở bệnh nhân nhồi máu não cấp tính có hiệu quả và an toàn. 
Abstract : The prilimary evaluation on ischemic acute strokes within 3 hours of onset treated by Alteplase with dose of 0,6mg/kg in Emergency department at Bach mai hospital
Objective: to evaluate efficacy and safety of low-dose intravenous alteplase (0,6mg/kg) in acute ischemic strokes within 3 hours of onset. Methods : a prospective, observative research on 18 patients with acute ischemic stroke at emergency department, Bach mai hospital from 9/2009 to 10/2010. Results : NIHSS points improve significantly from 12 to 6 and to 3, at before using alteplase, after 24 hours and after 28 days, respectively. a modified rankin scale score of 0 to 1 at 28 days is 66,7% and at 3 month is 62,5% ; the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage is 5,5%. Conclusions :These findings indicate that low-dose intravenous alteplase is safe and feasible in acute ischemic strokes
I.ĐẶT VẤN ĐỀ
Đột quỵ cấp là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng thứ ba và là nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế ở các nước đang phát triễn, trong đó có Việt nam. Việc điều trị triệt để bằng các thuốc tiêu huyết khối trong 3 giờ đầu kể từ khi xuất hiện triệu chứng khởi phát đầu tiên đã được nghiên cứu và ứng dụng ở nhiều nước trên thế giới (1,2,5). Ở Việt nam cũng như trên thế giới, đã có báo cáo về ứng dụng điều trị thuốc tiêu sợi huyết Alteplase liều 0.9mg/kg trong thời gian cửa sổ điều trị 3 giờ đã cho thấy mang lại những kết quả rất khả quan, làm giảm tỉ lệ di chứng tàn phế về sau ở những bệnh nhân đột quỵ, tuy nhiên vẫn còn một tỉ lệ bệnh nhân gặp các biến chứng liên quan đến điều trị. Để giảm được các biến chứng này, việc dùng liều thuốc điều trị thấp hơn là một yếu tố quan trọng. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu ‘‘Đánh giá kết quả bước đầu điều trị nhồi máu não trong 3 giờ đầu bằng Alteplase liều 0,6mg/kg tại khoa Cấp cứu Bệnh viện Bạch mai’’ nhằm các mục tiêu sau :
Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc Alteplase liều thấp
Đánh giá các tác dụng phụ có thể gặp trong quá trình điều trị
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1.Đối tượng nghiên cứu
Tất cả bệnh nhân đột quỵ cấp nhập viện khoa cấp cứu trong thời gian từ tháng 9/2009 đến tháng 10/2010 đáp ứng đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ :
1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn
Tuổi bệnh nhân ≥ 18 tuổi và
Các triệu chứng khởi phát đột quỵ rõ ràng < 3 giờ trước khi dùng Alteplase và
Chẩn đoán nhồi máu não cấp tính với các dấu hiệu thiếu hụt thần kinh rõ ràng và có thể định tính được dựa trên bảng điểm NIHSS và 
Các thành viên của gia đình bệnh nhân và/hoặc bệnh nhân đồng ý dùng thuốc
1.2.Tiêu chuẩn loại trừ (khi có một trong các tiêu chuẩn sau) :
Các triệu chứng khởi phát > 3 giờ hoặc không chắc chắn về thời gian
Các triệu chứng của đột quỵ nhẹ hoặc cải thiện nhanh
Khởi phát có dấu hiệu co giật
Không chụp CT sọ não không cản quang hoặc có chảy máu trên CT sọ
Các triệu chứng đột quỵ gợi ý xuất huyết dưới nhện mặc dù CT sọ bình thường
Hình ảnh nhồi máu trên CT sọ > 1/3 bán cầu
Điểm NIHSS > 25 điểm hoặc < 4 điểm
Chấn thương hoặc chảy máu tiến triển
Tiền sử đột quỵ, chấn thương sọ não nặng, nhồi máu cơ tim hoặc phẫu thuật sọ não trong vòng 3 tháng 
Có tiền sử xuất huyết não
Tiền sử chảy máu đường tiêu hoá hoặc đường tiết niệu trong vòng 21 ngày 
Tiền sử chấn thương lớn hoặc phẫu thuật lớn trong vòng 14 ngày 
Chọc dò tuỷ sống hoặc động mạch ở những nơi không thể ép được trong vòng 7 ngày
Có bệnh lý nội sọ (dị dnạg mạch, u não, túi phình)
Bất thương về đường máu (> 400mgdl hoặc < 50mg/dl)
Số lượng tiểu cầu < 100,000
Huyết áp không kiểm soát được (> 185/110 mmHg)
Điều trị thuốc chống đông gần đây với INR ≥ 1,5
2.Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu : Nghiên cứu tiến cứu, một trung tâm, quan sát mô tả, so sánh trước và sau điều trị
Phương pháp : Tất cả bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và không có các tiêu chuẩn chống chỉ định sẽ được tiến hành dùng thuốc Actilyse (Alteplase) liều 0,6mg/kg. Tiêm bolus 10% tổng liều trong 1 phút, 90% lượng thuốc còn lại được truyền tĩnh mạch liên tục trong 60 phút. Trong vòng 24 giờ sau dùng thuốc Alteplase, bệnh nhân không được dùng các thuốc chống đông và chống ngưng tập tiểu cầu, huyết áp được duy trì ở mức < 180/110mmHg, Tất cả bệnh nhân được đánh giá dựa theo thang điểm NIHSS ngay trước dùng thuốc, sau truyền Alteplase 1 giờ, 24 giờ và sau 28 ngày. Đánh giá thang điểm tàn phế rankin hiệu chỉnh trước dùng thuốc, sau 28 ngày và sau 3 tháng. 
Phân loại đột quỵ theo tiêu chuẩn TOAST (3).
Bệnh nhân được xem là cải thiển khi điểm NIHSS giảm >4 điểm hoặc bằng 0 ở thời điểm 24 giờ. Điểm rankin 0-1 được xem là hồi phục tốt.
Trước khi dùng Alteplase, bệnh nhân được chụp MRI sọ não. Chụp CT được chụp nhắc lai ở thời điểm 24 giờ sau khi dùng thuốc. Xuất huyết não được khẳng định bằng hình ảnh chảy máu mới trong não trên phim chụp CT trong vòng 36 giờ đầu kèm theo với sự tăng nặng của các triệu chứng thần kinh tương ứng với điểm NIHSS tăng thêm ≥ 4 điểm so với ban đầu. Tình trạng xuất huyết não được phân loại theo tiêu chuẩn của ECASS II
Các số liệu thu thập được sẽ được xử lý trên phần mềm SPSS phiên bản 17.0
III.KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 
1.Các đặc điểm về dịch tễ và tiền sử
Bảng 1 : Đặc điểm dịch tễ và tiền sử
Đặc điểm
Giá trị
Số bệnh nhân
18
Tuổi
55 ± 12
Giới (nam/nữ)
12/6
Tiền sử
Tăng huyết áp
12/18 (66,7%)
Đái tháo đường
2/18 (11,1%)
Rối loạn lipid máu
8/18 (44,4%)
Rung nhĩ/hẹp van hai lá
6/18 (33,3%)
2.Các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
Bảng 2 : Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
Lâm sàng
Trước dùng thuốc
Sau 24 giờ
Sau 28 ngày
Thời gian trung bình từ khi khởi phát đến khi dùng thuốc (phút)
153 ± 25
NIHSS trung bình
12 (6-22)
6(0-8)
3 (0 -8)
NIHSS cải thiện > 4 hoặc =0 sau 24 giờ
11/18(61.1%)
Huyết áp tâm thu 
140 ± 26
130 ±12
121 ± 11
Huyết áp tâm trương 
85 ± 14
80 ± 11
80 ± 9
Đường huyết 
6,6 ± 1,8
INR
1,1 ± 0,04
Tiểu cầu
200 ± 45
Hình ảnh CT/MRI
Dấu hiệu sớm trên CT
3/6
Dấu hiệu trên MRI
12/12
Phân loại đột quỵ theo TOAST
Xơ vữa động mạch lớn 
6 (33,3%)
Huyết khối tim
6 (33,3%)
Tắc nghẽn mạch máu nhỏ
2 (11,1%)
Không xác định
4 (22,3%)
3.Mức độ hồi phục theo thang điểm Rankin
Bảng 3 : Mức độ hồi phục
mRS
Sau 28 ngày (n=18)
Sau 3 tháng (n=16)
0-1
11 ( 61,1%)
10/16 (62,5%)
2-3
 5 ( 27,7%)
 4/16 (25%)
4-5
 2 ( 11,2%)
 2/16 (12,5%)
Tử vong
 0
 0
4.Các biến chứng đã gặp
Bảng 4 : Các biến chứng khi dùng thuốc
Các biến chứng
Số bệnh nhân
Xuất huyết nội sọ có triệu chứng
1 (5,5%)
Chảy máu đường tiết niệu
1 (5,5%)
Chảy máu đường tiêu hóa
0
Chảy máu ngoài da
0
Dị ứng ngoài da/phù Quin
0
IV.BÀN LUẬN
Kết quả nghiên cứu bước đầu từ 18 bệnh nhân cho thấy, độ tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi nhìn chung thấp hơn các nghiên cứu của các tác giả khác, với độ tuổi trung bình là 55 (bảng 1), có lẽ đây cũng là một trong lí do để giải thích tỉ lệ bệnh nhân có điểm Rankin hiệu chỉnh trong nghiên cứu của chúng tôi là 61,1% ở ngày thứ 28 cũng như 62,5% ở tháng thứ 3 (bảng 3), cao hơn so với các nghiên cứu cùng thực hiện với liều thấp của các tác giả ở trong nước cũng như trên thế giới (1,4,5,7). Bởi vì tuổi càng trẻ, tỉ lệ thành công khi dùng thuốc tiêu sợi huyết càng cao và tỉ lệ xuất hiện biến chứng xuất huyết nội sọ càng thấp.
Một trong những tiêu chuẩn bắt buộc khi điều trị thuốc tiêu sợi huyết cho bệnh nhân nhồi máu não cấp là phải chụp cắt lớp vi tính sọ não hoặc cộng hưởng từ. Kết quả cho thấy 100% bệnh nhân được chụp cộng hưởng từ trong những giờ đầu đã thấy tổn thương thiếu máu não, trái lại chỉ 50% bệnh nhân được chụp cắt lớp vi tính có tổn thương sớm. Như vậy, chụp cộng hưởng từ có vai trò rất quan trọng trong việc xác định được vùng tranh tối tranh sáng, giúp cho việc tiên lượng tỉ lệ thành công cũng như biến chứng khi tiến hành điều trị thuốc tiêu sợi huyết cho bệnh nhân. Tuy nhiên, có một nhược điểm đó là thời gian chụp cộng hưởng từ thường kéo dài hơn, do vậy bác sĩ điều trị nên cân nhắc lựa chọn cộng hưởng từ hoặc chụp cắt lớp vi tính sọ não tùy hoàn cảnh cụ thể của từng bệnh nhân.
Kết quả từ bảng 2 cũng cho thấy, hầu hết bệnh nhân tham gia nghiên cứu của chúng tôi có số đo huyết áp chỉ ở giới hạn cao của bình thường, kết quả này khi so sánh với các nghiên cứu khác cho thấy tương tự nhau (1,2,4). Kết quả về thời gian kể từ khi bệnh nhân bị đột quỵ đến khi được dùng thuốc tiêu sợi huyết cũng tương tự các nghiên cứu đã công bố (1,2,4).Nhìn chung hầu hết bệnh nhân được dùng ở thời điểm > 90 phút và < 180 phút. Đã có nghiên cứu cho thấy, khi bệnh nhân được dùng thuốc tiêu sợi huyết ở thời điểm < 90 phút kể từ khi xuất hiện triệu chứng đột quỵ đầu tiên sẽ cho kết quả rất tốt, khác biệt hoàn toàn với những bệnh nhân được dùng thuốc sau phút thứ 90. 
Cũng như các nghiên cứu khác đã báo cáo, khi đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp điều trị alteplase liều 0,6mg/kg, chúng tôi đánh giá dựa trên các chỉ số về sự cải thiện điểm NIHSS và mức độ hồi phục dựa trên thang điểm Rankin, cũng như tính tỉ lệ xuất hiện các biến chứng ở những bệnh nhân được dùng thuốc. Sự cải thiện triệu chứng thần kinh trên lâm sàng được đáng giá khi có điểm NIHSS giảm > 4 điểm so với trước điều trị, trong bảng 2 cho thấy có sự giảm đáng kể điểm NIHSS sau 24 giờ điều trị (61,1%) với mức giảm điểm NIHSS 6 điểm và sau 28 ngày, điểm NIHSS gần như cải thiện gần hoàn toàn. Khi so sánh với bệnh nhân trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Kim Liên (1), tỉ lệ bệnh nhân có điểm NIHSS cải thiện > 4 hoặc = 0 sau 24 giờ là 52,2% với liều dùng Alteplase 0,75mg/kg, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu. Kết quả này cũng cao hơn so với tỉ lệ 49,5% trong nghiên cứu J-ACT tác giả dùng Alteplase liều 0,6mg/kg (7), còn trong nghiên cứu NINDS tỉ lệ này là 47% với liều Alteplase 0,9mg/kg (6). Như vậy so sánh với các nghiên cứu với các liều 0,9mg/kg (6), 0,75mg/kg (1), và 0,6mg/kg (4,5,7), nghiên cứu của chúng tôi dùng liều Alteplase liều 0,6mg/kg nhưng tỉ lệ cải thiện điểm NIHSS cao hơn với sự cải thiện của các nghiên cứu với liều Alteplase khác nhau. Như vậy, có thể đưa ra kết luận, liều Alteplase thấp 0,6mg/kg phù hợp với bệnh nhân đột quỵ cấp ở Việt nam.
Một tiêu chí quan trọng khác để đánh giá hiệu quả của điều trị Alteplase liều thấp ở bệnh nhân đột quỵ cấp đó là đánh giá điểm Rankin hiệu chỉnh, trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ bệnh nhân có điểm Rankin ở thời điểm 28 ngày là 61,1% và sau 3 tháng là 62,5 %, so sánh với các nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Kim Liên (1) sau 3 tháng là 51,2%, trong nghiên cứu NINDS tỉ lệ này là 39% (6) và nghiên cứu J-ACT là 36,9% (4). Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ hồi phục cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Liên, cũng như so với nghiên cứu J-ACT và nghiên cứu NINDS. Tuy nhiên cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi còn nhỏ, do vậy chúng tôi sẽ tiếp tục đánh giá trong thời gian tới để có thể so sánh một cách chính xác hơn với kết quả của các nghiên cứu.
Hiệu quả của điều trị thuốc tiêu sợi huyết ở bệnh nhân đột quỵ cấp bao giờ cũng phải được cân đối với các biến chứng của thuốc, trong nghiên cứu, chúng tôi gặp một bệnh nhân có biến chứng xuất huyết não nội sọ tự phát sau dùng thuốc Alteplase sau 24 giờ, chúng tôi cũng gặp 1 bệnh nhân có biến chứng chảy máu tiết niệu thấp, tuy nhiên biến chứng này hồi phục sau 12 giờ theo dõi. Phân tích trường hợp bệnh nhân xuất huyết nội sọ, chúng tôi thấy rằng bệnh nhân này có tiểu cầu 104.000 trước điều trị và trên hình ảnh MRI tưới máu, bệnh nhân có vùng giảm tưới máu lớn do tắc động mạch cảnh trong và động mạch não giữa, có lẽ đây là hai lý do liên quan đến chảy máu ở bệnh nhân này, tuy nhiên hình ảnh chụp MRI mạch máu não sau 24 giờ ở bệnh nhân này cho thấy có sự tái thông hoàn toàn động mạch cảnh trong và động mạch não giữa so với trước điều trị và theo dõi sau 3 tháng điều trị, bệnh nhân này hồi phục hoàn toàn với điểm rankin ở thời điểm tháng thứ 3 là 1 điểm. Trường hợp bệnh nhân có biến chứng chảy máu đường tiết niệu mà chúng tôi gặp có lẽ liên quan đến tổn thương trong quá trình bệnh nhân được đặt xông tiểu.
Như vậy, các kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy, điều trị thuốc Alteplase liều 0,6mg/kg ở những bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp trước 3 giờ, bệnh nhân có khả năng hồi phục tốt và có tỉ lệ biến chứng thấp. Tuy nhiên số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu của chúng tôi còn ít, do vậy chúng tôi sẽ tiếp tục áp dụng phác đồ điều trị Alteplase liều thấp cho bệnh nhân, và sẽ có những tổng kết khi số lượng bệnh nhân nhiều hơn. 
IV.KẾT LUẬN
Từ kết quả nghiên cứu ứng dụng điều trị Alteplase liều 0,6mg/kg đường tĩnh mạch ở 18 bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp < 3 giờ tại khoa cấp cứu bệnh viện bạch mai trong thời gian từ tháng 9/2009 đến 10/2010 cho kết quả tốt và an toàn ở những bệnh nhân được điều trị. Tuy nhiên cần thêm có những bệnh nhân nghiên cứu để đảm bảo cỡ mẫu lớn hơn, từ đó có kết quả tin cậy hơn. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Nguyễn Thị Kim Liên, Nguyễn Huy Thắng và cộng sự. Điều trị tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch trên 105 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp tại bệnh viện nhân dân 115. Nội san-hội thần kinh học Việt nam. 2010, 6: 120-131.
Hacker W, Kaste M et al. Randomized double-blind placebo controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischemic stroke (ECASS II). Lancet, 1998;352:1245-1251.
Harold P.A, Birgitte H.B et al. Classification of Subtype of Acute Ischemic Stroke: Definitions for Use in a Multicenter Clinical Trial. Stroke 1993;24:35-41
Mori E, Minematsu K et al. Effect of 0,6mg/kg intravenous Alteplase on Vascular and Clinical Outcomes in Middle Cerebral Artery Occlusion: Japan Alteplase Clinical Trial II. Stroke 2010;41:00-00
Nakagawara J, Minematsu K, Okada Y et al. Thrombolysis with 0,6mg/kg Intravenous Alteplase for Acute Ischemic Stroke in Routine Clinical Practice : the Japan post-marketing Alteplase Registration study (J-MARS). Stroke 2010;41:00-00
The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581-7
Yamaguchi T, Mori E, Minematsu K et al. Alteplase at 0,6mg/kg for acute ischemic stroke within 3 hours of onset: Japan Alteplase Clinical Trial. Stroke 2006;37:1810-5