Nghiên cứu bào chế hệ phân tán tắn loratadin bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý và phương pháp đun chảy
Tóm tắt Nghiên cứu bào chế hệ phân tán tắn loratadin bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý và phương pháp đun chảy: ... kép theo nguyên tắc đồng lượng. + Rây lại hỗn hợp qua rây có kích thước 0,315 mm. - Phương pháp đun chảy: Bào chế HPTR chứa LOR với chất mang PEG 4.000 hoặc PEG 6.000, cụ thể: + Cân 2,00 g LOR và lượng chất mang (PEG 6.000 hoặc PEG 4.000) theo tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5 và 1:10. + Đun ...30 60 120 180 Tỷ lệ LOR hòa tan (%) 7,59 ± 0,19 8,33 ± 0,22 9,22 ± 0,38 10,29 ± 0,43 10,51 ± 0,51 11,39 ± 0,65 12,92 ± 0,67 Hình 3: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ hòa tan của LOR nguyên liệu. + Khả năng hòa tan của LOR nguyên liệu trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 rất ...9 ± 0,16 12,62 ± 0,51 15,06 ± 0,67 17,64 ± 0,69 19,65 ± 0,77 10 8,33 ± 0,22 11,81 ± 0,58 13,72 ± 0,79 15,80 ± 0,74 21,31 ± 0,89 15 10,29 ± 0,28 10,85 ± 0,66 12,70 ± 0,81 14,65 ± 0,86 21,97 ± 0,95 30 9,22 ± 0,35 11,03 ± 0,74 13,95 ± 0,89 15,31 ± 0,95 21,89 ± 1,09 60 10,51 ± 0,41 12,52 ± 0,79 ...
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 24 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN TẮN LORATADIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP TẠO HỖN HỢP VẬT LÝ VÀ PHƢƠNG PHÁP ĐUN CHẢY Đào Hồng Loan*; Nguyễn Văn Bạch* TÓM TẮT Mục tiêu: nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn (HPTR) để làm tăng độ tan và mức độ tan nhằm cải thiện sinh khả dụng của dược chất loratadin (LOR) - một dược chất có tác dụng điều trị bệnh dị ứng, nhưng không tan trong nước. Đối tượng và phương pháp: HPTR chứa LOR được bào chế bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure và phương pháp đun chảy với chất mang PEG 4.000, PEG 6.000. Kết quả: bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure (tỷ lệ 1:10), độ tan của LOR từ HPTR tăng 1,6 lần và bằng phương pháp đun chảy với chất mang là PEG 4.000, PEG 6.000 (cùng tỷ lệ 1:10), độ tan của LOR từ HPTR tăng lần lượt là 1,9 và 2,3 lần so với LOR nguyên liệu. Kết luận: đã bào chế được HPTR chứa LOR. Với tỷ lệ 1:10 (LOR: chất mang), độ tan của LOR từ HPTR của phương pháp đun chảy lớn hơn 1,4 lần so với phương pháp tạo hỗn hợp vật lý. * Từ khóa: Loratadin; Hệ phân tán rắn; Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý; Phương pháp đun chảy. Study on Preparation of Loratadine Solid Dispersions by Physical Mixture and Melting Method Summary Objectives: To formulate solid dispersions which increases solubility and dissolution rate, enhancing bioavailability of drug LOR (LOR) - it is used to treat allergies but insoluble in water. Methods: Solid dispersions of LOR prepared by the physical mixture (with ure) and the melting method (with PEG 4000, PEG 6000). Results: The physical mixture with ure (1:10 ratio), solubility of LOR from solid dispersions increased 1.6 times as much as pure LOR. The melting method using PEG 4000, PEG 6000 as carrier (1:10 ratio), solubility of LOR from solid dispersions increased 1.9 times and 2.3 times as much as pure LOR, respectively. Conclusion: Solid dispersions of LOR has been established. With the ratio of 1:10 (LOR: carrier), solubility of LOR from solid dispersions by melting method increased 1.4 times as much as physical mixture. * Key words: Loratadine; Solid dispersions; Physical mixture; Melting method. ĐẶT VẤN ĐỀ Loratadin là dược chất thuộc nhóm kháng histamin thế hệ thứ hai, được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh dị ứng, ngứa và nổi mề đay [1]. Nhưng LOR hầu như không tan trong nước [5], nên sinh khả dụng của dược chất này khá thấp. Vì vậy, * Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Đào Hồng Loan (loan29591@gmail.com) Ngày nhận bài: 17/07/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 30/11/2015 Ngày bài báo được đăng: 01/12/2015 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 25 để cải thiện sinh khả dụng, cần phải làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của LOR. Hiện nay, các nhà bào chế trên thế giới đang nghiên cứu hệ HPTR đối với những dược chất ít tan trong nước nhằm làm tăng độ tan, sinh khả dụng và hiệu lực tác dụng của dược chất [2]. Do đó, chúng tôi nghiên cứu bào chế HPTR chứa LOR bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý (với ure) và phương pháp đun chảy (với chất mang là PEG 4.000, PEG 6.000) nhằm cải thiện tốc độ, mức độ hòa tan để làm tăng sinh khả dụng của LOR. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Nguyên vật liệu và thiết bị. * Nguyên liệu và hóa chất: Bảng 1: Các nguyên vật liệu, hoá chất sử dụng trong nghiên cứu. Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn LOR chuẩn Viện Kiểm nghiệm TW Dược điển Việt Nam IV Hàm lượng: 99,16% LOR Ấn Độ USP 30 PEG 6.000 Đức USP 23 PEG 4.000 Đức USP 23 Ure Trung Quốc Tiêu chuẩn nhà sản xuất Methanol Trung Quốc TKHH Nước cất Việt Nam Dược điển Việt Nam IV KH2PO4 Trung Quốc Tiêu chuẩn cơ sở NaOH Trung Quốc Tiêu chuẩn cơ sở * Thiết bị: - Máy thử độ hòa tan SR8 plus (Handson Reseach, Mỹ). - Máy quang phổ LABOMED UV-VIS Spectro UVD 2960 (Mỹ). - Máy khuấy từ IKA RW16 (Hàn Quốc). - Máy siêu âm Elma S100H (Đức). - Máy đo pH Meller Toledo (Thụy Sĩ). - Cân phân tích Meller Toledo có độ chính xác 0,1 mg (Thụy Sĩ). - Cân kỹ thuật Satorius độ chính xác 0,01 g (Đức). - Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu chuẩn phân tích và bào chế. 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. * Phương pháp bào chế HPTR chứa LOR: - Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý: + Cân 2,00 g LOR và chất mang (ure) theo tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 và 1:10. + Nghiền mịn LOR và ure. Rây qua rây có kích thước 0,315 mm. + Trộn LOR và ure thành khối bột kép theo nguyên tắc đồng lượng. + Rây lại hỗn hợp qua rây có kích thước 0,315 mm. - Phương pháp đun chảy: Bào chế HPTR chứa LOR với chất mang PEG 4.000 hoặc PEG 6.000, cụ thể: + Cân 2,00 g LOR và lượng chất mang (PEG 6.000 hoặc PEG 4.000) theo tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5 và 1:10. + Đun chảy cách thủy chất mang (PEG 4.000 hoặc PEG 6.000) cho nóng chảy hoàn toàn. Thêm LOR, vừa đun vừa khuấy ở nhiệt độ khoảng 70°C cho đến khi tan hoàn toàn. Thu được dung dịch trong suốt. + Làm lạnh nhanh hỗn hợp trên bằng nước đá. Đồng thời, khuấy liên tục cho tới khi thu được hỗn hợp đông đặc. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 26 + Để sản phẩm ổn định trong bình hút ẩm trong 24 giờ. Sau đó, nghiền nhỏ và rây sản phẩm qua rây có kích thước 0,315 mm. * Phương pháp đánh giá độ hòa tan: - Định lượng LOR: bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại tại bước sóng 247 nm [3, 4]. - Đánh giá độ hòa tan: thực hiện trên thiết bị đo độ hòa tan kiểu cánh khuấy trong môi trường đệm phosphat (pH = 6,8). KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Kết quả xây dựng đƣờng chuẩn của LOR. - Xác định cực đại hấp thụ của dung dịch LOR chuẩn: Tiến hành ghi phổ dung dịch LOR chuẩn có nồng độ khoảng 10 mcg/ml trong đệm phosphat pH 6,8 từ bước sóng 200 - 400 nm. Mẫu trắng là đệm phosphat pH 6,8. Hình 1: Phổ UV của dung dịch LOR trong đệm pH 6,8. Trong khoảng từ 200 - 400 nm, dung dịch LOR có 2 cực đại hấp thụ tại bước sóng 211 nm và 247 nm. Tuy nhiên, tại bước sóng 211 nm, dung dịch có độ hấp thụ cao, cần phải pha loãng. Do đó, chọn bước sóng 247 nm để đo mật độ quang của dung dịch LOR. - Xây dựng đường chuẩn: Bảng 2: Kết quả đo mật độ quang của dung dịch LOR trong đệm phosphat pH 6,8 (n = 6). Nồng độ (mcg/ml) 8,24 10,30 12,36 14,42 16,48 Mật độ quang ( ) 0,321 0,415 0,510 0,611 0,709 RSD (%) 1,24 1,35 0,89 1,13 1,69 Hình 2: Đường chuẩn của dung dịch LOR trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Kết quả xây dựng đường chuẩn cho thấy: trong khoảng nồng độ khảo sát từ 8 - 16 mcg/ml, đường chuẩn của LOR thu được là một đường thẳng tuyến tính, có phương trình hồi quy y = 0,0472x - 0,07 với hệ số tương quan R2 = 0,9998. Như vậy, Nồng độ (mcg/ml) M ậ t đ ộ q u a n g TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 27 có sự tương quan tuyến tính giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch trong khoảng khảo sát. Ngoài ra, phương pháp có độ lặp lại tốt với các giá trị RSD < 2%. Do đó, có thể sử dụng phương pháp quang phổ hấp thụ UV tại bước sóng 247 nm để định lượng LOR. 2. Kết quả nghiên cứu bào chế HPTR. - Kết quả khảo sát độ hòa tan của LOR nguyên liệu: Đo độ hòa tan của LOR nguyên liệu ở dạng bột mịn trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 bằng phương pháp đánh giá độ hòa tan. Bảng 3: Tỷ lệ (%) LOR nguyên liệu hòa tan của theo thời gian trong môi trường đệm phosphate pH 6,8 (n = 6, X ± SD). Thời gian (phút) 5 10 15 30 60 120 180 Tỷ lệ LOR hòa tan (%) 7,59 ± 0,19 8,33 ± 0,22 9,22 ± 0,38 10,29 ± 0,43 10,51 ± 0,51 11,39 ± 0,65 12,92 ± 0,67 Hình 3: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ hòa tan của LOR nguyên liệu. + Khả năng hòa tan của LOR nguyên liệu trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 rất thấp. Sau 180 phút, chỉ có 12,92% LOR được hòa tan. + LOR rất sợ nước, nên khi hòa tan, các tiểu phân dược chất nổi lên trên bề mặt môi trường hòa tan và có xu hướng kết tụ lại với nhau. Do đó, diện tích tiếp xúc của LOR với môi trường hòa tan rất nhỏ. Vì vậy, để cải thiện mức độ và tốc độ hòa tan của LOR, cần làm tăng tính thấm của các tiểu phân LOR với môi trường hòa tan. - Kết quả bào chế hỗn hợp vật lý của LOR với ure: Hỗn hợp vật lý của LOR với ure có tỷ lệ 1:1; 1:3; 1:5; 1:10 được bào chế bằng phương pháp trộn bột kép theo nguyên tắc đồng lượng. Kết quả đánh giá độ hòa tan của LOR từ các hỗn hợp này được trình bày trong bảng 4 và hình 4. Thời gian (phút) Nguyên liệu T ỷ l ệ L O R h ò a t a n ( % ) TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 28 Bảng 4: Tỷ lệ (%) LOR trong hỗn hợp vật lý với ure hòa tan theo thời gian trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 (n = 6, X ± SD). Thời gian ph t Tỷ lệ (%) LOR hòa tan Nguyên liệu HPTR Tỷ lệ (LOR:Ure) 1:1 1:3 1:5 1:10 5 7,59 ± 0,16 8,40 ± 0,32 9,33 ± 0,46 12,53 ± 0,37 15,32 ± 0,49 10 8,33 ± 0,22 8,78 ± 0,46 9,86 ± 0,52 13,10 ± 0,42 16,15 ± 0,55 15 10,29 ± 0,28 10,69 ± 0,57 10,92 ± 0,61 12,66 ± 0,56 17,46 ± 0,77 30 9,22 ± 0,35 10,92 ± 0,65 11,35 ± 0,77 12,74 ± 0,58 17,50 ± 0,86 60 10,51 ± 0,41 11,10 ± 0,74 11,62 ± 0,79 14,18 ± 0,69 18,12 ± 0,98 120 11,39 ± 0,47 12,05 ± 0,83 13,57 ± 0,85 15,06 ± 0,73 18,77 ± 1,01 180 12,92 ± 0,50 13,21 ± 0,91 14,90 ± 0,93 15,72 ± 0,81 20,51 ± 1,12 Hình 4: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của LOR từ hỗn hợp vật lý với ure. Hỗn hợp vật lý với chất mang là ure cải thiện được độ hòa tan của LOR so với dạng nguyên liệu, nhưng không đáng kể. Sau 180 phút, ở tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 độ hòa tan của LOR lần lượt là 13,21%; 14,90%; 15,72%. Nhưng khi tăng tỷ lệ lên đến 1:10, mức độ hòa tan của LOR tăng lên 20,51%, tăng gấp 1,6 lần so với dạng nguyên liệu ban đầu. - Kết quả bào chế HPTR với chất mang là PEG 4.000, PEG 6.000 bằng phương pháp đun chảy: Thời gian (phút) Nguyên liệu Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 Tỷ lệ 1:5 Tỷ lệ 1:10 T ỷ l ệ L O R h ò a t a n ( % ) TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 29 + HPTR với chất mang là PEG 4.000. Các HPTR của LOR với chất mang PEG 4.000 theo tỷ lệ khác nhau được bào chế bằng phương pháp đun chảy. Kết quả đánh giá độ hòa tan của LOR từ các HPTR được trình bày trong bảng 5 và hình 5. Bảng 5: Tỷ lệ (%) LOR hòa tan từ HPTR với PEG 4.000 bằng phương pháp đun chảy theo thời gian (n = 6, X ± SD). Thời gian ph t Tỷ lệ (%) LOR hòa tan Nguyên liệu HPTR Tỷ lệ (LOR:PEG 4.000) 1:1 1:3 1:5 1:10 5 7,59 ± 0,16 12,62 ± 0,51 15,06 ± 0,67 17,64 ± 0,69 19,65 ± 0,77 10 8,33 ± 0,22 11,81 ± 0,58 13,72 ± 0,79 15,80 ± 0,74 21,31 ± 0,89 15 10,29 ± 0,28 10,85 ± 0,66 12,70 ± 0,81 14,65 ± 0,86 21,97 ± 0,95 30 9,22 ± 0,35 11,03 ± 0,74 13,95 ± 0,89 15,31 ± 0,95 21,89 ± 1,09 60 10,51 ± 0,41 12,52 ± 0,79 14,46 ± 0,97 16,68 ± 1,04 23,18 ± 1,12 120 11,39 ± 0,47 13,24 ± 0,83 15,22 ± 1,01 17,82 ± 1,15 24,51 ± 1,27 180 12,92 ± 0,50 14,37 ± 0,90 16,23 ± 1,11 18,06 ± 1,28 24,88 ± 1,35 Hình 5: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của LOR từ HPTR với PEG 4.000 bằng phương pháp đun chảy. Độ hòa tan của LOR đã được cải thiện rõ rệt so với dạng nguyên liệu khi bào chế HPTR của LOR với chất mang là PEG 4.000 bằng phương pháp đun chảy. Sau 180 phút, HPTR với tỷ lệ 1:1 có 14,37% LOR hòa tan và HPTR với tỷ lệ 1:10 có 24,88% LOR hòa tan, tăng 1,9 lần so với LOR nguyên liệu. Nguyên liệu Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 Tỷ lệ 1:5 Tỷ lệ 1:10 Thời gian (phút) T ỷ l ệ L O R h ò a t a n ( % ) TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 30 - HPTR với chất mang là PEG 6.000: Các HPTR của LOR với chất mang PEG 6.000 theo tỷ lệ khác nhau được bào chế bằng phương pháp đun chảy. Kết quả đánh giá độ hòa tan của LOR từ các HPTR được trình bày trong bảng 6 và hình 6. Bảng 6: Tỷ lệ (%) LOR hòa tan từ HPTR với PEG 6.000 bằng phương pháp đun chảy theo thời gian (n = 6, X ± SD). Thời gian ph t Tỷ lệ (%) LOR hòa tan Nguyên liệu HPTR Tỷ lệ (LOR: PEG 6.000) 1:1 1:3 1:5 1:10 5 7,59 ± 0,16 14,37 ± 0,32 16,24 ± 0,49 18,11 ± 0,85 25,13 ± 0,97 10 8,33 ± 0,22 14,97 ± 0,41 15,53 ± 0,57 17,65 ± 0,89 27,05 ± 1,08 15 10,29 ± 0,28 15,86 ± 0,50 16,63 ± 0,64 18,56 ± 0,93 26,69 ± 1,22 30 9,22 ± 0,35 17,64 ± 0,67 18,87 ± 0,71 19,71 ± 1,05 27,53 ± 1,31 60 10,51 ± 0,41 18,32 ± 0,72 19,34 ± 0,83 21,06 ± 1,12 28,21 ± 1,47 120 11,39 ± 0,47 20,32 ± 0,86 21,19 ± 0,91 22,37 ± 1,28 28,66 ± 1,53 180 12,92 ± 0,50 21,01 ± 0,93 22,25 ± 1,01 23,58 ± 1,36 30,20 ± 1,79 Hình 6: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của LOR từ HPTR với PEG 6.000 bằng phương pháp đun chảy. Độ hòa tan của LOR đã được cải thiện rõ rệt so với dạng nguyên liệu khi bào chế HPTR của LOR với chất mang là PEG 6.000 bằng phương pháp đun chảy. Sau 180 phút, độ hòa tan của HPTR với tỷ lệ 1:1, tăng gấp 1,6 lần so với dạng LOR nguyên liệu và tăng gấp 2,3 lần ở tỷ lệ 1:10. Khi tăng tỷ lệ PEG 6.000, độ hòa tan của LOR tăng lên, nhưng không nhiều giữa các tỷ lệ liền kề. Nguyên liệu Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 Tỷ lệ 1:5 Tỷ lệ 1:10 Thời gian (phút) T ỷ l ệ L O R h ò a t a n ( % ) TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2015 31 Trong phương pháp đun chảy, HPTR với chất mang là PEG 6.000 cải thiện độ hòa tan của LOR tốt hơn HPTR với chất mang là PEG 4.000. Sau 180 phút, với tỷ lệ 1:10, HPTR với chất mang là PEG 4.000, độ hòa tan của LOR tăng gấp 1,9 lần so với dạng nguyên liệu, còn với chất mang là PEG 6.000, độ hòa tan của LOR đã tăng lên gấp 2,3 lần. KẾT LUẬN - Đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa LOR bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure. Ở tỷ lệ 1:10, độ hòa tan của LOR tăng gấp 1,6 lần so với LOR nguyên liệu. - Đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa LOR bằng phương pháp đun chảy với chất mang là PEG 4.000 và PEG 6.000. Với PEG 4.000, ở tỷ lệ 1:10, độ hòa tan của LOR tăng 1,9 lần, còn với PEG 6.000 cũng ở tỷ lệ 1:10, độ hòa tan tăng gấp 2,3 lần so với LOR nguyên liệu. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Đào Văn Phan. Dược lý học lâm sàng (tái bản lần thứ hai). NXB Y học. 2012, tr.544- 549. 2. Dixit AK, Singh RP, Singh S. Solid dispersion. A strategy for improving the solubility of poorly soluble drugs. Int. Res. in Pharma and Bio Sciences. 2012, 3 (2), pp.960-966. 3. Ilangovan Ponnilavarasani, Chebrolu.Sunil Narendra Kumar and P. Asha. Simultaneous estimation of ambroxol hydrochloride and LOR in tablet dosage form by using UV spectrophotometric method. International Journal of Pharma and Bio Sciences. 2011, 2 (2), pp.338-344. 4. KB. Shalini, Nalini Kanta Sahoo, B. Gopinadh, T Jyothi, P Vijay Kumar . Development and validation of LOR in bulk and pharmaceutical dosage form by UV spectroscopic method. International Journal of Pharmaceutical Research & Analysis. 2014, 4 (1), pp.39-43. 5. Moffat AC, Osselton MD and Widdop B. Clarke S. Analysis of drug and poison. Third edition. Pharmaceutical Press, London. 2004, pp.1186-1187.
File đính kèm:
- nghien_cuu_bao_che_he_phan_tan_tan_loratadin_bang_phuong_pha.pdf