Nghiên cứu điều chế một số chất trung gian sử dụng trong tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị bệnh cúm A

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 
 15 
NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN 
SỬ DỤNG TRONG TỔNG HỢP AMANTADIN 
LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CÚM A 
 Vũ Bình Dương*; Nguyễn Văn Thịnh*; Nguyễn Thị Hồng Thắm* 
 Phạm Văn Hiển*; Trần Thị Hiện*; Phan Đình Châu** 
TÓM TẮT 
Mục tiêu: khảo sát các điều kiện để điều chế adamantylnitrat và N-(1-adamantyl) acetamid 
sử dụng trong tổng hợp amantadin - thuốc điều trị cúm A. Phương pháp: sử dụng các phản ứng 
hóa học cơ bản để tổng hợp hai hợp chất này từ nguyên liệu ban đầu là adamantan (I) và một 
số hóa chất khác, khảo sát ảnh hưởng các yếu tố cũng như cách thức thực hiện và điều kiện 
phản ứng tới hiệu suất phản ứng. Kết quả: đã khảo sát được các điều kiện về nhiệt độ, thời 
gian, tỷ lệ mol giữa những chất tham gia phản ứng, cách thức thực hiện phản ứng điều chế 1-
adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl) acetamid (III). Từ đó, lựa chọn được điều kiện thích hợp 
để tổng hợp hai hợp chất này. Kết luận: đã xây dựng được các điều kiện tổng hợp 1-
adamantylnitrat từ adamantan hiệu suất đạt 82,74% và phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) 
acetamid từ 1-adamantylnitrat hiệu suất đạt 79,79%. 
* Từ khóa: Amantadin; N-(1-adamantyl) acetamid; 1-adamantylnitrat; Adamantan; Tổng hợp. 
Study on Preparation of Intermediate Compounds Using in 
Amantadine Synthesis Treated A Viral Influenza 
Summary 
Objectives: To investigate the conditions to preparate adamantyl nitrate and N-(1-adamantyl) 
acetamide using in amantadine synthesis, a drug treats A viral influenza. Materials and 
methods: Using the basic reactions to synthesize these two compounds from initial materials as 
adamantane (I) and some other chemicals. Investigation process includes mode and conditions 
of reaction effecting the yield of reactions. Results: Investigating the conditions of reaction 
including: temperature, duration and mode of reaction; ratio of reactive agents of preparation of 
1-adamantylnitrate (II) and N-(1-adamantyl)acetamide (III). From these results, e found out the 
optimal condition to synthesize these two compounds. Conclusions: We established the 
conditions to synthesize 1-adamantylnitrate from adamantane (yield: 82.72%) and N-(1-
adamantyl) acetamide from 1-adamantylnitrate (yield: 79.79%). 
* Key words: Amantadine; N-(1-adamantyl) acetamide; 1-adamantylnitrate; Adamantane; 
Synthesis. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Amantadin là thuốc kháng virut đầu 
tiên được sử dụng để ức chế virut cúm A. 
Năm 1964, lần đầu tiên Davies và CS [1] 
thông báo amantadin kháng được hầu hết 
các loại virut và trong đại dịch cúm châu 
Á năm 1966, đã được dùng để điều trị 
virut cúm A [2]. Cho đến năm 1988,
* Học viện Quân y 
** Trường Đại học Bách khoa Hà Nội 
Người phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương (vbduong@gmail.com) 
Ngày nhận bài: 25/03/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 23/05/2016 
 Ngày bài báo được đăng: 01/06/2016 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 
 16 
thuốc được chấp nhận sử dụng điều trị 
loại virut cúm A và bệnh truyền nhiễm ở 
Mỹ [3]. Ngoài ra, amantadin còn sử dụng 
trong điều trị bệnh Parkinson khá hiệu 
quả. Chính vì vậy, trên thế giới đã có 
nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp 
amantadin được công bố [4, 5]. 
Do đặc điểm vị trí địa lý và khí hậu, 
Việt Nam là một trong những nước trên 
thế giới có tỷ lệ ca mắc bệnh cúm cao, 
nhu cầu sử dụng thuốc điều trị cúm 
amantadin khá cao. Tuy nhiên, cho đến nay 
trong nước vẫn chưa có một cơ sở nào 
tổng hợp amantadin cũng như sản xuất 
các dạng bào chế dược chất này, dẫn 
đến phải nhập ngoại với giá thành rất cao 
so với thu nhập của người dân Việt Nam. 
 Hiện nay, Học viện Quân y đang triển 
khai nghiên cứu đề tài trong Chương trình 
Khoa học Công nghệ trọng điểm quốc gia 
về phát triển Hóa dược mã số 
CNHD.ĐT.063/15-17. Bài viết này thông 
báo: Kết quả điều chế hai hợp chất trung 
gian sử dụng trong tổng hợp amantadin là 
adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl) 
acetamid (III). 
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG 
PHÁP NGHIÊN CỨU 
1. Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị. 
* Vật liệu: 
Adamantan, axít nitric 100%, acetonitril, 
axít sulfuric 95%, ethanol 96o, glycerin, 
propylen glycol, polyethylen glycol, 
methanol, axít hydrocloric, natri hydroxyd, 
kali hydroxyd. 
* Thiết bị nghiên cứu: 
 - Bản mỏng silicagel Kieselgel 60 F254 
(Merck), đèn soi sắc ký UV hai bước sóng 
254 và 360 nm. 
- Máy đo nhiệt độ nóng chảy Stuart, 
SMP-10. 
- Máy đo phổ hồng ngoại (IR) GX-
PerkinElmer (Mỹ). 
- Máy đo phổ khối (MS) AutoSpec 
Primer (tại Phòng Phân tích Cấu trúc - 
Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và 
Công nghệ Việt Nam). 
- Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân 
(1H-NMR và 13C-NMR) Bruker-AV500 (tại 
Phòng Phân tích Cấu trúc - Viện Hóa học, 
(Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ 
Việt Nam). 
2. Phƣơng pháp nghiên cứu. 
* Phương pháp tổng hợp: 
Trên cơ sở nghiên cứu công bố của IK 
Moiseev [6] về tổng hợp amantadin 
hydroclorid, chúng tôi tiến hành tổng hợp 
amantadin (IV) qua các chất trung gian 1-
adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl) 
acetamid (III) theo sơ đồ phản ứng sau: 
H ONO2
NHCOCH3
NH2.HCl
H2O/OH
-
HCl
HNO3 94%
< 300C
CH3CN/H2SO4 95%
400C, 10h
(Ethylen glycol)
 I II III IV 
Nghiên cứu này chúng tôi tiến hành khảo sát điều kiện để tổng hợp các hợp chất II 
và III cho phù hợp với điều kiện trong phòng thí nghiệm. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 
 17 
- Tổng hợp tổng hợp 1-adamantylnitrat 
(II) từ adamantan (I): 
Trong bình cầu 2 cổ, cho vào 2,75 g 
(0,02 mol) adamantan vừa khuấy vừa cho 
từ từ ở khoảng 10 - 400C vào dung dịch 
HNO3 94%, khuấy đến tan hết. Trong quá 
trình này, duy trì nhiệt độ phản ứng không 
quá 40oC. Sau khi cho hết adamantan, 
tiếp tục duy trì phản ứng trong vòng 30 
phút ở nhiệt độ 10 - 40oC. Khi phản ứng 
kết thúc, đổ từ từ hỗn hợp phản ứng trên 
vào khoảng 100 ml nước đá (0 - 5oC), 
vừa cho vừa khuấy đều sẽ xuất hiện tủa 
màu trắng xanh. Tiếp tục khuấy trong 
vòng 30 phút. Tạo tủa ra được lọc, rửa lại 
tủa 3 lần bằng nước đá. Tủa thu được 
đem sấy khô ở nhiệt độ khoảng 60oC. 
Kết tinh lại bằng methanol thu được 
1-adamantyl nitrat. 
- Tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid 
(III) từ hợp chất II: 
Cân 2 g (0,01 mol) sản phẩm trung 
gian 1-adamantyl nitrat (II), hòa tan với 
acetonitril trong cốc có mỏ cho đến khi 
tan hoàn toàn (lượng acetonitril so với 
chất II gấp 10 - 24 lần). Cho hỗn hợp này 
từ từ vào dung dịch H2SO4 95% đựng 
trong bình cầu 3 cổ, vừa khuấy đều vừa 
kiểm soát nhiệt độ không quá 30oC. Sau 
khi nhỏ xong, tiến hành đun và duy trì 
nhiệt độ phản ứng trong khoảng 20 - 
60oC đến khi kết thúc phản ứng (theo dõi 
điểm kết thúc phản ứng bằng sắc ký lớp 
mỏng silicagen với hệ dung môi 
dicloromethan:aceton = 4:1, thuốc thử 
hiện màu Dragendoff hoặc hơi iod soi đèn 
tử ngoại với bước sóng 365 nm). Xử lý 
hỗn hợp sau phản ứng bằng các phương 
pháp khác nhau (chiết bằng dung môi 
hữu cơ hoặc kết tủa bằng nước), thu 
được N-(1-adamantyl) acetamid thô, kết 
tinh lại trong methanol thu được sản 
phẩm. 
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới 
hiệu suất phản ứng bao gồm: 
+ Phương pháp xử lý tách sản phẩm 
từ hỗn hợp sau phản ứng. 
+ Tỷ lệ mol giữa acetonitril và 
1-adamantyl nitrat. 
+ Nhiệt độ phản ứng. 
* Phương pháp xác điịnh cấu trúc hóa 
học: 
- Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của sản 
phẩm bằng sắc ký lớp mỏng và đo nhiệt 
độ nóng chảy. 
- Xác định cấu trúc tổng hợp được dựa 
vào phân tích phổ tử ngoại (UV), phổ 
hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS) và 
phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H - NMR 
và 13C - NMR). 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 
1. ết quả tổng hợp 1-adamantylnitrat (II) từ adamantan (I). 
* Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan: 
Tiến hành phản ứng tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan ở tỷ lệ khác nhau: 3:1; 
6:1; 12:1; 18:1; 24:1; 30:1 trong thời gian 30 phút, ở nhiệt độ 25ºC. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 
 18 
Bảng 1: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan 
đến hiệu suất phản ứng. 
Số thứ tự 
Tỷ lệ mol giữa axít 
nitric và adamantan 
Sản phẩm 
Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 
1 3:1 1,59 103 -105 40,51 
 6:1 2,89 103 -105 73,35 
2 12:1 3,21 102 -104 81,47 
3 18:1 3,28 103 -105 83,25 
4 24:1 3,26 103 -104 82,74 
5 30:1 3,19 103 -105 80,96 
Với tỷ lệ mol từ 3:1 đến 18:1, hiệu suất 
của phản ứng tăng theo lượng HNO3 
thêm vào (từ 40,51% đến 83,25%). Tuy 
nhiên, tiếp tục tăng HNO3, hiệu suất phản 
ứng có xu hướng giảm. Điều này có thể 
giải thích, do lượng HNO3 thừa đã tiếp 
tục oxy hóa vào các vị trí khác trong phân 
tử, tạo ra sản phẩm phụ. Vì vậy, chọn tỷ 
lệ mol giữa axít nitric và adamantan cho 
vào 12:1 là phù hợp. Vì ở tỷ lệ này vừa 
tiết kiệm hóa chất, vừa đảm bảo hiệu suất 
của phản ứng. Do đó, chúng tôi lựa chọn 
tỷ lệ 12:1 cho các khảo sát tiếp theo. 
* Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới 
hiệu suất phản ứng: 
Thực hiện phản ứng ở các vùng nhiệt 
độ khác nhau: 10°C, 20°C, 30°C, 40°C 
với tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan 
cho vào là 12:1, trong thời gian 30 phút.
Bảng 2: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng. 
Số thứ tự Nhiệt độ (°C) 
Sản phẩm 
Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 
1 10 2,83 103 - 104 71,83 
2 20 3,26 103 - 105 82,74 
3 30 3,17 104 - 105 80,46 
4 40 3,01 103 - 104 76,40 
Ở nhiệt độ 20°C, phản ứng cho hiệu 
suất cao nhất (82,74%); ở nhiệt độ 30°C, 
40°C hiệu suất phản ứng suất lại giảm. 
Điều này có thể do adamantan đã bị thăng 
hoa một phần; đồng thời khi nhiệt độ phản 
ứng tăng lên > 30°C, lượng khí NO2 thoát 
ra nhiều hơn, chứng tỏ HNO3 bị phân 
hủy, vì thế hiệu suất cũng giảm đi. Vì vậy, 
nhiệt độ thích hợp để thực hiện phản ứng 
là 20°C. Do đó, chúng tôi lựa chọn điểm 
nhiệt độ này để khảo sát tiếp theo. 
* Khảo sát ảnh hưởng của thời gian 
phản ứng: 
Tiến hành phản ứng ở nhiệt độ 20°C 
với tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan 
cho vào là 12:1 trong các khoảng thời 
gian 20 phút, 30 phút, 60 phút, 90 phút. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 
 19 
Bảng 3: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng. 
Số thứ tự 
Thời gian 
(phút) 
Sản phẩm 
Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 
1 20 2,98 103 - 104 75,63 
2 30 3,26 103 - 104 82,74 
3 60 3, 28 103 - 105 83,25 
4 90 3,19 104 - 105 80,96 
Khi thực hiện phản ứng trong 20 phút, 
hiệu suất thu được thấp (75,63%). Điều 
này có thể do chưa đủ thời gian để phản 
ứng xảy ra hoàn toàn. Trong khi thời gian 
phản ứng 30 phút và 60 phút, cho hiệu 
suất cao hơn, đạt 82,74 và 83,25%. Tuy 
nhiên, kéo dài thời gian phản ứng lên 90 
phút, hiệu suất lại có xu hướng giảm. 
Điều này có thể lý giải: thời gian phản 
ứng kéo dài sẽ tạo ra nhiều sản phẩm 
phụ do tiếp tục thế ở các vị trí còn lại. Do 
đó, lựa chọn thời gian thực hiện phản 
ứng 30 phút là phù hợp. 
Như vậy, đã khảo sát được các yếu tố 
ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng 
hợp N 1- adamantyl nitrat. Từ đó, đưa ra 
được điều kiện thích hợp gồm: thời gian 
thực hiện phản ứng 30 phút; nhiệt độ 
khoảng 20oC; tỷ lệ mol giữa axít nitric và 
adamantan là 12:1. Với các điều kiện đã 
khảo sát được, hiệu suất tổng hợp 1-
adamantyl nitrat đạt 82,74%. 
Tiến hành xác định hằng số vật lý và 
cấu trúc sán phẩm thu được. Kết quả cho 
thấy: điểm chảy 103 - 105oC (tài liệu [6] là 
104 - 105oC). Phổ IR (KBr), νmax (cm
-1): 
3134,21; 2926,71; 2869,46 - 2926,71 
(CH); 1608,35 - 1530,91 (NO2); 1456,65; 
1352,20; 1274,77; 1042,45(C-O); 860,86. 
Phổ 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2,220 - 
2,269 (m, 3H, C3+C5 và C7); 2,129 - 
2,134(m, 6H, C2-H2, C8-H2 và C10-H2); 
1,605 - 1,753 (m,6H, C4-H2, C6-H2 và C9-
H2). Phổ 
13C-NMR(CDCl3), δ (ppm): 
90,162(C1); 39,672(C2+C8 và C10); 
35,499(C3+C5 và C7); 29,685(C4+C6 và C9). 
Với các dữ liệu phổ cho thấy sản phẩm 
tổng hợp được đúng là 1-adamantyl 
nitrat. 
2. Kết quả N-(1-adamantyl) acetamid 
(III) từ 1- adamantyl nitrat (II). 
* Kết quả khảo sát phương pháp xử lý 
hỗn hợp sau phản ứng: 
Theo công bố của Moiseeve [6], phải 
xử lý hỗn hợp sau phản ứng với quy trình 
phức tạp: đổ hỗn hợp phản ứng vào đá, 
sau đó chiết với benzen để tách lấy sản 
phẩm, cất loại dung môi thu hợp chất II. 
Do nhiều thao tác, nên có thể làm giảm 
hiệu suất, hơn nữa dung môi sử dụng 
benzen, là một dung môi rất độc. Đề tài 
tiến hành khảo sát phương pháp xử lý 
hỗn hợp sau phản ứng nhằm đơn giản 
hóa quy trình tổng hợp, tìm được cách xử 
lý hỗn hợp đơn giản, không độc hại và an 
toàn với môi trường dựa vào tính chất 
không tan trong nước lạnh của N-(1-
adamantyl) acetamid. Quá trình thực hiện 
phản ứng và xử lý tách sản phẩm Ad-
NHCOCH3 được tiến hành như sau: 
Phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) 
acetamid đi từ Ad-ONO2 và CH3CN với 
tỷ lệ mol acetonitril: Ad-ONO2 = 19:1 [6]. 
Sau khi kết thúc phản ứng, tiến hành xử 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 
 20 
lý hỗn hợp, tách sản phẩm sau phản ứng 
theo 2 phương pháp: 
- Phương pháp 1: theo Moiseeve và 
CS [6], hỗn hợp sau phản ứng được chiết 
với benzen (3 lần), rửa pha benzen với 
nước, làm khan bằng Na2SO4 khan. Lọc 
loại Na2SO4, dịch lọc được cất loại 
benzen thu được cắn N-(1-adamantyl) 
acetamid thô. Kết tinh lại trong methanol. 
- Phương pháp 2 (cải tiến): cho hỗn 
hợp sau phản ứng vào nước đá (theo tỷ 
lệ 1:5), thấy xuất hiện kết tủa màu trắng. 
Tiến hành lọc bằng máy hút chân không, 
rửa tủa 3 lần bằng nước đá (mỗi lần 4 ml) 
thu được kết tủa. Kết tinh lại tủa trong 
methanol . 
Sản phẩm thu được từ hai phương 
pháp được trình bày ở bảng 4. 
Bảng 4: Kết quả khảo sát phương pháp xử lý hỗn hợp sau phản ứng. 
Số thứ tự Cách thực hiện phản ứng 
Sản phẩm 
Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 
1 Phương pháp 1 1,31 147 - 149 68,05 
2 Phương pháp 2 1,51 147 - 149 78,24 
Xử lý hỗn hợp phản ứng bằng nước 
đá (phương pháp 2) có hiệu suất đạt 
78,24%. Trong khi đó, chiết hỗn hợp sau 
phản ứng bằng benzen (phương pháp 1), 
hiệu suất chỉ đạt 68,05%. Phương pháp 
sử dụng dung môi là nước có nhiều ưu 
điểm: rẻ tiền, ít độc hại và thao tác tách 
loại sản phẩm không mất nhiều công 
đoạn, rút ngắn thời gian hơn. Vì vậy, lựa 
chọn phương pháp 2 để xử lý tách hợp 
chất III từ hỗn hợp sau phản ứng. 
* Khảo sát tỷ lệ mol giữa acetonitril và 
1-adamantyl nitrat: 
Trong phản ứng này, acetonitril vừa là 
tác nhân tham gia phản ứng, vừa là dung 
môi, do đó tỷ lệ sử dụng có thể ảnh hưởng 
tới hiệu suất. Vì vậy, chúng tôi tiến hành 
thử nghiệm phản ứng tổng hợp N-(1-
adamantyl) acetamid ở tỷ lệ mol giữa 
acetonitril và 1- adamantyl nitrat thay đổi 
là 10:1; 14:1; 19:1; 24:1. Xử lý hỗn hợp sau 
phản ứng theo phương pháp 2 đã lựa chọn.
Bảng 5: Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acetonitril và 1-adamantyl nitrat. 
Số thứ tự 
Tỷ lệ giữa 
CH3CN:Ad-ONO2 
Sản phẩm 
Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 
1 6:1 1,13 146 - 148 58,73 
 10:1 1,39 147 - 149 72,02 
2 14:1 1,52 147 - 149 78,76 
3 19:1 1,53 148 - 149 79,27 
4 24:1 1,53 147 - 149 79,27 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 
 21 
Khi tăng tỷ lệ mol từ 6:1 lên 14:1, 
hiệu suất phản ứng tăng đáng kể (từ 
58,73% lên 78,76%). Trong khoảng tỷ lệ 
mol từ 14:1 đến 24:1, hiệu suất có tăng 
nhưng chênh lệch không đáng kể. Vì 
vậy, để tiết kiệm dung môi mà vẫn đảm 
bảo được hiệu suất của phản ứng, lựa 
chọn tỷ lệ mol giữa acetonitril và 
1-adamantyl nitrat là 14:1 để tiến hành 
các khảo sát tiếp theo mà không cần sử 
dụng đến tỷ lệ 19:1 như tài liệu [6] đã 
công bố. 
* Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ 
phản ứng: 
Nhiệt độ phản ứng là yếu tố quan 
trọng trong việc hình thành sản phẩm và 
hiệu suất. Vì vậy, chúng tôi tiến hành 
khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu 
suất phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) 
acetamid. Cụ thể, thực hiện phản ứng và 
xử lý hỗn hợp sau phản ứng theo phương 
pháp lựa chọn với tỷ lệ mol giữa 
acetonitril và 1-adamantyl nitrat là 14:1 ở 
nhiệt độ khác nhau: 20ºC, 30ºC, 40ºC, 
50ºC, 60ºC, 90ºC. 
Bảng 6: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng. 
Số thứ 
tự 
Nhiệt độ (°C) 
Thời gian hết Ad-ONO2 
(giờ) 
Sản phẩm 
Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 
1 20 10 giờ 1,35 147 - 149 69,95 
2 30 9 giờ 45 1,41 147 - 148 73,06 
3 40 9 giờ 30 1,52 147 - 149 78,76 
4 50 8 giờ 1,54 147 - 149 79,79 
5 60 7 giờ 15 1,51 147 - 149 78,24 
6 90 6 giờ 1,42 147 - 148 73,58 
Khi nhiệt độ tăng từ 20°C lên 50°C, 
hiệu suất phản ứng tăng đáng kể từ 
69,95% lên 79,79%. Hiệu suất phản ứng 
đạt cao nhất ở 50°C (79,79%). Nhưng khi 
tiếp tục tăng nhiệt độ lên 60°C, 90ºC, hiệu 
suất có dấu hiệu giảm. Điều này có thể do 
khi nhiệt độ tăng cao, sản phẩm tạo ra có 
khả năng bị phân hủy làm cho hiệu suất 
của phản ứng giảm đi. Vì vậy, chúng tôi 
lựa chọn nhiệt độ thích hợp để thực hiện 
phản ứng là 500C (vừa tiết kiệm năng 
lượng, vừa đảm bảo hiệu suất cao đạt 
79,79%). 
Như vậy, đã tiến hành khảo sát được 
các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản 
ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid. 
Từ đó đưa ra được các điều kiện thích 
hợp cho tổng hợp N-(1-adamantyl) 
acetamid gồm: xử lý bằng nước đá thay 
vì chiết bằng benzen với hiệu suất phản 
ứng cao hơn (79,22% thay cho 68,05%), 
an toàn và tiết kiệm hơn; tỷ lệ mol giữa 
acetonitril và 1-adamantyl nitrat là 14:1; 
nhiệt độ phản ứng 50oC; thời gian phản 
ứng 8 giờ. Với những cải tiến đó, hiệu 
suất phản ứng đã nâng cao (từ 69,95% 
lên 79,79%), đồng thời vừa giảm được 
thời gian phản ứng (từ 10 giờ xuống còn 
8 giờ), cũng như loại trừ được sử dụng 
dung môi benzen độc hại trong quá trình 
xử lý tác hợp chất III. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 
 22 
Tiến hành đo nhiệt độ nóng chảy và 
xác định các loại phổ sản phẩm thu được. 
Kết quả cho thấy: điểm chảy đạt 147 - 
149oC (tài liệu kham khảo [6] là 149 - 
150oC). Phổ IR (KBr), νmax (cm
-1): 3321,92 
(NH); 3072,10; 2907,94 - 2850,8 (CH); 
2658,12; 1648,18 (C=O); 1540,27; 1448,19; 
1368,72; 1296,78; 1136,29; 690,82; 593,97. 
Phổ MS, m/z: 216 [M+Na]+. Phổ 1H-NMR 
(CDCl3), δ (ppm): 5,380 (s, 1H, NH); 
2,160 (s, 3H, CH3); 1,992 (s, 6H, C2-H2, 
C8-H2 và C10-H2); 1,905 (m, 3H, C3-H,C5-
H và C7-H); 1,672 (s, 6H, C4-H2, C6-H2 và 
C9-H2). Phổ 
13C-NMR (CDCl3), δ (ppm): 
169,211 (C=O); 51,719 (C1); 41,526 
(C2+C8 và C10); 36,285 (C3+C5 và C7); 
29,349 (C4+C6 và C9); 24,555 (CH3). Với 
các dữ liệu phổ cho thấy sản phẩm tổng 
hợp được đúng là N-(1-adamantyl) acetamid. 
KẾT LUẬN 
Nghiên cứu điều chế được hai hợp 
chất 1-adamantylnitrat (II) và N-(1-
adamantyl) acetamid (III). Đây là những 
chất trung gian quan trọng trong tổng hợp 
amantadin làm thuốc điều trị bệnh cúm A. 
Khảo sát được các yếu tố ảnh hưởng tới 
hiệu suất của từng phản ứng. Từ đó, lựa 
chọn được điều kiện tối ưu cho tổng hợp 
hai hợp chất này, đảm bảo cho hiệu suất 
phản ứng đạt cao. Cụ thể, phản ứng tổng 
hợp 1-adamantylnitrat đạt 82,74% và 
phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) 
acetamid đạt 79,79%. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Davies ML et al. Antiviral activity of 1-
adamantanamine (amantadine). Science. 1964, 
144, pp.862-863. 
2. Hubsher G et al. Amantadine: The 
journey from fighting flu to treating Parkinson 
disease. Am Aca of Neurology. 2012, 78 (14), 
pp.1096-1099. 
3. Marshall S. Pharmaceutical Manufacturing 
Encyclopedia (3
rd
 edition). William Andrew. 
2007, Vol 1, p.212.1096-1099. 
4. Haaf W. Process for production of 
N-tert-alkylamines and its derivatives. 1964, U 
S pat. 3,152,180. 
5. William V et al. Method of preparing 1-
adamantanamine. U S. pat. 1968, 3,388,164. 
6. Moiseev IK, Doroshenko RI, Ivanova VI. 
Synthesis of amantadine via 1-adamatanol. 
Khimico-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1976, 10 
(4), pp.32-33.