Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 
 5 
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH 
TRONG MIỆNG CHỨA AMLODIPIN 5 mg 
Phạm Thành Suôl*; Lê Thị Minh Ngọc*; Nguyễn Văn Bạch** 
TÓM TẮT 
Mục tiêu: bào chế đƣợc viên nén amlodipin 5 mg rã nhanh trong miệng. Nguyên vật liệu 
và phương pháp: viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg đƣợc điều chế bằng 
phƣơng pháp dập thẳng. Đánh giá chỉ tiêu thời gian phân tán và thời gian thấm ƣớt của viên 
nén amlodipin 5 mg đƣợc bào chế. Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin 
besilat bằng phƣơng pháp quang phổ hấp thụ UV-Vis trong viên rã nhanh. Kết quả: đánh giá 
viên nén bào chế về độ phân tán khối lƣợng viên, thời gian phân tán, thời gian làm ƣớt và kiểm 
nghiệm theo tiêu chuẩn cơ sở đƣợc đề nghị. Viên nén amlodipin 5 mg bào chế từ công thức tối 
ƣu có thời gian phân tán nhanh (< 20 giây) đã đƣợc nghiên cứu thành công ở quy mô phòng 
nghiệm và cho thấy có nhiều triển vọng để triển khai ở quy mô sản xuất. Kết luận: đã xây dựng 
đƣợc công thức tối ƣu và quy trình định lƣợng của viên nén amlodipin 5 mg rã nhanh. Viên nén 
bào chế có thời gian phân tán < 60 giây. 
* 
Từ khóa: Amlodipin; Thời gian phân tán; Thời gian thấm ƣớt. 
Study on Preparation of Oral Disintegrating Tablets Containing 
Amlodipin 5 mg 
Summary 
Objectives: Preparation of amlodipine 5 mg tablets fast disintegrating in the mouth was done. 
Material and methods: The oral disintegrating tablets containing amlodipin 5 mg were prepared 
by direct compression method. The tablet containing amlodipin 5 mg underwent dispersion time, 
wetting time test. UV determination procedure of amlodipin besilat in pharmaceutical preparations 
was established and validated. Result: The tablets underwent the test of weight variation, 
disintegration time, wetting time according to primary standard. The tablet containing amlodipin 
5 mg prepared from the optimal formula with a rapid disintegration time (less than 20 seconds) was 
successfully prepared at laboratory scale and potentially produced at industrial scale. Conclusion: 
This study established the optimum formula and quantitative process of amlodipine 5 mg tablets 
rapid disintegration. Tablets formulated with disintegrating time less than 60 seconds. 
* Key words: Amlodipin; Oral disintegrating tablets; Dispersion time; Wetting time. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Tăng huyết áp là nguyên nhân hàng đầu 
dẫn đến tử vong trên toàn cầu. Điều trị 
bệnh tăng huyết áp cần lâu dài và liên 
tục, thậm chí suốt đời. Việc tuân thủ trị 
liệu là vô cùng quan trọng nhằm tránh 
các biến chứng nguy hiểm có thể xảy ra [4]. 
* Trường Đại học Y Dược Cần Thơ 
** Học viện Quân y 
Người phản hồi (Corresponding): Phạm Thành SuoI (suoIpt@yahoo.com) 
Ngày nhận bài: 10/04/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 08/09/2015 
 Ngày bài báo được đăng: 23/09/2015 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 
 6 
Amlodipin là thuốc trị tăng huyết áp nhóm 
chẹn kênh canxi phân nhóm dihydropyridin 
[2]. Một số bệnh nhân (BN) gặp bất tiện 
trong việc dùng dạng viên nén thông thƣờng: 
ngƣời lớn tuổi, BN bị tai biến gặp khó 
khăn khi nuốt viên, trƣờng hợp thƣờng 
xuyên đi công tác, bận rộn, không có điều 
kiện hoặc quên mang nƣớc để dùng thuốc. 
Điều này dẫn đến BN khó tuân thủ liệu 
trình điều trị gây ảnh hƣởng đến quá trình 
điều trị. Dạng viên rã nhanh khắc phục 
những nhƣợc điểm trên do khả năng rã 
nhanh ngay sau khi đặt trong miệng [5]. 
Với đặc điểm rã nhanh khi đặt trên lƣỡi, 
viên nén rã nhanh là sự lựa chọn ƣu 
tiên hàng đầu đối với BN tăng huyết áp. 
Xuất phát từ ý nghĩa thực tế trên, đề tài 
“Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh 
trong miệng chứa amlodipin 5 mg” đƣợc 
tiến hành với mong muốn đa dạng hóa 
chế phẩm trên thị trƣờng và hƣớng đến 
nhiều đối tƣợng ngƣời dùng khác nhau. 
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP 
NGHIÊN CỨU 
1. Nguyên liệu và thiết bị. 
* Nguyên liệu: 
- Amlodipin, avicel PH 102, tinh bột 
tiền gelatin hóa, sodium starch glycolat, 
crospovidon, croscarmellose, methol, 
aspartam, aerosil, magnesi stearat đạt 
tiêu chuẩn dƣợc dụng. 
- Amlodipin besilat chuẩn: do Viện Kiểm 
nghiệm Thuốc TW cung cấp. 
* Thiết bị: 
- Máy quang phổ LABOMEB UV.Vis 
speetro UVD 2960 (Mỹ). 
- Máy đo độ hoà tan SR8 Plus Handson 
Research (Mỹ). 
- Máy dập viên xoay tròn Rimek Mini 
Press -1 (Cộng hoà Liên bang Đức). 
2. Phƣơng pháp nghiên cứu. 
* Xây dựng và thẩm định quy trình định 
lượng amlodipin besilat trong viên nén: 
- Tiến hành bằng phƣơng pháp quang 
phổ UV-Vis ở bƣớc sóng 239 nm. 
- Pha dung dịch chuẩn: cân chính xác 
13,87 mg amlodipin besilat chuẩn (tƣơng 
đƣơng 10,00 mg amlodipin) hòa tan với 
40 ml methanol. Bổ sung HCl 0,01 N đủ 
100 ml. Hút 5 ml, bổ sung HCl 0,01 N vừa 
đủ 50 ml trong bình định mức. 
- Pha dung dịch mẫu thử: cân chính 
xác lƣợng mẫu thử tƣơng đƣơng 6,93 mg 
amlodipin besilat, pha trong bình định 
mức 50 ml, thêm 20 ml methanol lắc đều, 
bổ sung đến vạch bằng dung dịch HCl 
0,01 N. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Hút 
chính xác 5 ml dịch lọc cho vào bình định 
mức 50 ml, bổ sung đến vạch bằng HCl 
0,01 N. 
- Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,01 N. 
- Mẫu trắng tá dƣợc: hỗn hợp tá dƣợc 
với thành phần và khối lƣợng giống nhƣ 
trong mẫu thử. Chỉ khác là không có 
amlodipin besilat. 
- Mẫu trắng dung môi: cách pha nhƣ 
dung dịch mẫu đối chiếu nhƣng không có 
amlodipin besilat. 
Quy trình định lƣợng đƣợc thẩm định 
về độ đặc hiệu với tá dƣợc, độ đặc hiệu 
với dung môi methanol, tính tuyến tính, 
độ chính xác và độ đúng. 
* Thăm dò công thức cơ bản: 
- Công thức cơ bản: thăm dò công 
thức cơ bản cho viên nén rã nhanh trong 
miệng chứa amlodipin 5 mg với 2 loại 
tá dƣợc độn dập thẳng là tinh bột tiền 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 
 7 
gelatin hóa, avicel PH 102 và 3 loại tá 
dƣợc siêu rã là sodium croscarmellose, 
sodium starch glycolat, crospovidon. 
Bảng 1: Công thức cơ bản của viên 
nén amlodipin 5 mg. 
THÀNH PHẦN CÔNG THỨC VIÊN (mg) 
Amlodipin 6,93 
Tá dƣợc độn dập thẳng - 
Tá dƣợc siêu rã - 
Aspartam 5,0 
Menthol 1,0 
Magnesi stearat 1,5 
Aerosil 3,0 
Mannitol vừa đủ 150 
- Phƣơng pháp bào chế: 
Viên nén rã nhanh trong miệng chứa 
amlodipin 5 mg đƣợc bào chế bằng 
phƣơng pháp dập thẳng. Sử dụng máy 
dập viên xoay tròn 10 chày, chày 7 mm. 
Viên có khối lƣợng 150 mg, độ cứng trong 
khoảng 30 - 40 N. 
- Đánh giá các thông số: 
+ Độ phân tán khối lƣợng viên: 
Chọn 20 viên bất kỳ, thổi sạch bụi, cân 
khối lƣợng chính xác của từng viên trên 
cân phân tích. Độ phân tán khối lƣợng 
nếu đƣợc thể hiện bằng giá trị RSD (%) 
đƣợc tính theo công thức sau: 
 SD 
 CV% = 
 X 
Trong đó: RSD: Độ lệch chuẩn tƣơng đối. 
 SD: Độ lệch chuẩn. 
 X: Giá trị trung bình. 
+ Thời gian phân tán: đặt mỗi viên trong 
ống nghiệm 10 ml đƣờng kính 1,5 cm có 
chứa 2 ml nƣớc cất. Thời gian (giây) để 
viên rã thành từng mảnh nhỏ là thời gian 
phân tán. Lần lƣợt thực hiện với 6 viên và 
tính kết quả trung bình. Thời gian này phải 
< 30 giây [1]. 
+ Thời gian thấm ƣớt: đặt 5 lớp giấy 
lọc đƣờng kính 10 cm vào đĩa petri có 
đƣờng kính 10 cm. Cho vào đó 10 ml 
dung dịch xanh methylen (loại tan đƣợc 
trong nƣớc). Đặt viên cẩn thận trên bề 
mặt của tờ giấy. Thời gian thấm ƣớt là 
thời gian (giây) để dung dịch màu thấm 
lên trên toàn bộ bề mặt của viên. Lần lƣợt 
thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung 
bình. Thời gian này phải < 60 giây [1]. 
* Thiết ế t i ưu h a công thức viên 
nén r nhanh trong miệng chứa amlodipin 
5 mg: 
Thiết kế tối ƣu hóa bằng thuật toán tối 
ƣu hoá đƣợc tiến hành qua 5 bƣớc [3]: 
- Đặt kế hoạch thí nghiệm. 
- Phƣơng pháp bố trí thí nghiệm kiểu 
yếu tố đầy đủ. 
- Xác định phƣơng trình hồi quy thực 
nghiệm. 
- Phƣơng pháp tiến đến vùng gần dừng 
Box-Willson. 
- Kiểm chứng thực nghiệm, đánh giá kết 
quả tối ƣu. 
Đánh giá viên: theo các thông số ở 
phần 2. 
* Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế 
phẩm: 
Tiến hành phƣơng pháp kiểm nghiệm 
viên nén rã nhanh trong miệng amlodipin 
dựa theo tiêu chuẩn cơ sở gồm: tính chất 
cảm quan, định lƣợng theo phƣơng pháp 
đo quang phổ hấp thụ UV-Vis, độ đồng 
đều khối lƣợng, thời gian phân tán và độ 
hòa tan. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 
 8 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ 
BÀN LUẬN 
1. Kết quả xây dựng và thẩm định 
quy trình định lƣợng amlodipin trong 
viên nén. 
Quy trình định lƣợng đƣợc thẩm định, 
đạt các yêu cầu về độ đặc hiệu (với tá 
dƣợc và dung môi), tính tuyến tính (có 
sự tƣơng quan tuyến tính giữa nồng độ 
và độ hấp thu của amlodipin, biểu diễn 
bằng phƣơng trình hồi quy tuyến tính 
xy 0462,0ˆ  với R2 = 0,9995), độ chính xác 
(RSD = 0,07%) và đạt độ đúng với tỷ lệ 
phục hồi 99,85%. 
2. Kết quả thăm dò công thức cơ bản. 
Bảng 2: Kết quả thăm dò công thức cơ 
bản. 
THÀNH VIÊN CT 1 CT 2 CT 3 CT 4 
Amlodipin 
besilat 
6,93 6,93 6,93 6,93 
Tinh bột tiền 
gelatin hãa 
80 - - - 
Avicel PH 102 - 80 80 80 
Sodium 
croscarmellose 
6 6 - - 
Sodium starch 
glycolat 
- - 6 - 
Crospovidon - - - 6 
Aspartam 5 5 5 5 
Mùi bạc hà 1 1 1 1 
Magnesi stearat 1,5 1,5 1.5 1,5 
Aerosil 3 3 3 3 
Mannitol vừa đủ 150 150 150 150 
Thời gian phân 
tán (giây) 
232,01 
41,66 
27,18 46,83 
Thời gian thấm 
ƣớt (giây) 
254,81 44,52 
41,21 49,44 
Từ kết quả thăm dò công thức cơ bản 
chúng tôi thấy avicel PH 102 đƣợc chọn 
làm tá dƣợc độn và sodium starch glycolat 
đƣợc chọn làm tá dƣợc siêu rã cho các 
thử nghiệm kế tiếp. 
3. Kết quả thiết ế tối ƣu h a công 
thức viên n n r nhanh trong miệng chứa 
amlodipin 5 mg. 
* Đặt ế hoạch thí nghiệm: 
- Thông số tối ƣu: 
y: thời gian rã (giây). 
y’: thời gian thấm ƣớt (giây). 
- Yếu tố khảo sát: 
X1: lƣợng tá dƣợc rã (mg). 
X2: lƣợng tá dƣợc độn (mg). 
Bảng 3: Thông số các yếu tố khảo sát. 
TÊN 
YẾU TỐ 
KÝ 
HIỆU 
X0i  Xi XiMax Ximin 
Lƣợng tá dƣợc rã X1 7,5 2,5 10 5 
Lƣợng tá dƣợc độn X2 90 10 100 80 
Mã hóa các biến: X1  x1  x1M = + 1, 
x1m = -1. 
X2  x2  x2M = +1, x2m = -1. 
* B trí thí nghiệm iểu toàn phần: 
Bảng 4: Kết quả thực nghiệm theo bố trí 
thí nghiệm kiểu toàn phần. 
THÍ 
NGHIỆM x0 x1 x2 y y’ 
1 + - + 23,07 42,99 
2 + + + 28,26 46,50 
3 + - + 22,39 36,58 
4 + + + 23,69 41,87 
bi 24,3525 1,6225 24,3525 
bi’ 41,9850 2,2 41,9850 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 
 9 
- Phƣơng trình hồi quy có dạng: 
y = 24,3525 + 1,6225x1 - 1,3125x2. 
y’ = 41,985 + 2,200x1 - 2,7600x2. 
- Xác định công thức tối ƣu bằng phƣơng 
pháp Box-Willson. 
Tiến hành thí nghiệm tiếp theo với các 
bƣớc nhảy tỷ lệ hệ số bi của phƣơng trình 
hồi quy. Kết quả thực nghiệm xác định 
công thức tối ƣu bằng phƣơng pháp Box-
Willson đƣợc trình bày trong bảng 5. 
Bảng 5: Kết quả thực nghiệm xác định công thức tối ƣu. 
THÍ NGHIỆM X1 X2 y y’ 
5 7,5 90 20,19 37,48 
6 7,5 - (0,5) = 7,0 90 + 5 = 95 18,85 32,45 
7 6,5 100 18,09 31,74 
8 6,0 95 21,77 34,06 
Công thức tối ƣu là công thức ở thí nghiệm 7 đƣợc lựa chọn. Từ kết quả trên, 
chúng tôi đã xây dựng đƣợc thành phần công thức tối ƣu (bảng 6). 
Bảng 6: Thành phần công thức tối ƣu. 
THÀNH PHẦN CÔNG THỨC VIÊN (mg) 
Amlodipin besilat 6,93 
Avicel PH 102 100 
Sodium starch glycolat 6,5 
Aspartam 5,0 
Menthol 1,0 
Magnesi stearat 1,5 
Aerosil 3,0 
Mannitol vđ 150 
- Kiểm định thực nghiệm: 
Công thức tối ƣu đƣợc bào chế thành 2 lô với cùng điều kiện và quy trình. Sản phẩm 
đƣợc kiểm tra thời gian phân tán và thời gian thấm ƣớt. 
Bảng 7: Kết quả thực nghiệm và giá trị dự đoán. 
TÍNH CHẤT SẢN PHẨM 
GIÁ TRỊ SẢN PHẨM 
GIÁ TRỊ DỰ ĐOÁN 
Lô 1 Lô 2 Trung bình 
Thời gian phân tán (giây) 18,54 18,62 18,68 18,09 
Thời gian thấm ƣớt (giây) 31,89 32,04 31,97 31,74 
Không có sự khác biệt đáng kể giữa chỉ tiêu kiểm định về thời gian phân tán, thời gian 
thấm ƣớt của giá trị thực nghiệm với giá trị dự đoán qua quá trình tối ƣu hóa. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 
 10 
4. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm. 
Bảng 8: Tiêu chuẩn cơ sở và kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm. 
CHỈ TIÊU 
KIỂM NGHIỆM 
PHƢƠNG PHÁP MỨC CHẤT LƢỢNG 
KẾT QUẢ 
KIỂM NGHIỆM 
Tính chất cảm quan Quan sát bằng mắt thƣờng Viên nén tròn, màu trắng, mùi 
bạc hà 
Đạt 
Độ đồng đều khối lƣợng Thử 20 viên, cân phân tích.  7,5% so với khối lƣợng 
trung bình viên 
Đạt 
Thời gian phân tán Cho lần lƣợt 6 viên vào 2 ml 
nƣớc cất 
Kết quả trung bình < 25 giây Đạt (18,56 giây) 
Độ hòa tan UV-Vis ≥ 75% sau 30 phút Đạt (98,60%) 
Định lƣợng UV-Vis 90,0 - 110,0% amlodipin Đạt (99,8%) 
KẾT LUẬN 
Từ các kết quả nghiên cứu, chúng tôi 
rút ra một số kết luận sau: 
- Đã xây dựng và thẩm định đƣợc quy 
trình định lƣợng amlodipin trong viên 
rã nhanh bằng phƣơng pháp quang phổ 
hấp thụ tia tử ngoại tại bƣớc sóng cực đại 
239 nm. Có sự tƣơng quan tuyến tính 
giữa độ hấp thu và nồng độ dung dịch, 
có độ lặp lại cao (phƣơng trình có dạng 
y = 0,0462 x, R2 = 0,9995 và RSD = 0,07%). 
- Đã xây dựng đƣợc công thức tối ƣu 
cho viên rã nhanh amdodipin 5 mg. Thành 
phần cho 1 viên gồm amdodipin besilat 
(6,93 mg), avicel PH 102 (100 mg), sodium 
starch glycolat (6,5 mg), aerosil (3 mg) và 
manitol vừa đủ 150 mg. 
- Đã đánh giá đúng các chỉ tiêu chất 
lƣợng của chế phẩm dựa trên tiêu chuẩn cơ 
sở đƣợc xây dựng. Thời gian phân tán, thời 
gian thấm ƣớt, độ hòa tan, độ đồng đều 
khối lƣợng đều đạt yêu cầu theo quy định. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Bộ Y tế. Dƣợc thƣ Quốc gia Việt Nam. 
Nhà xuất bản Y học. Hà Nội. 2009. 
2. Nguy n Thị Chung. Ứng dụng tối ƣu hóa 
thống kê trong nghiên cứu phát triển dƣợc 
phẩm. Đại học Y Dƣợc TP. Hồ Chí Minh. 2007, 
tr.5-12. 
3. Abdelbary G, Eouani C, Prinderre P, 
Joachim J, Reynier JP, Piccerelle. Determination 
of the in vitro disintegration profile of rapidly 
disintegrating tablets and correlation with 
oral disintegration. International Journal of 
Pharmaceutics. 2005, 292, pp.29-41. 
4. Bhowmik D, Chiranjib, Jaiswal J, Dubey V, 
Chandira M. Fast dissolving tablet: A review 
on revolution of novel drug delivery system 
and new market opportunities, Der Pharmacia 
Lettre. 2008, 1 (2), pp.262-276. 
5. Shukla Dali, Chakraborty S, Singh S, 
Mishira B. Mouth dissolving tablets II: An 
overview of evaluation techniques. Sci Pharm. 
2009, 77, pp.327-341. 
6. U S. Department of Health and Human 
Services. Food and drug administration (FDA). 
Guidance for industry orally disintegrating tablet. 
Center for Drug Evaluation and Research. 2007.